Заявление на изменение вида деятельности ип: Как изменить ОКВЭД в 2021 году: для ИП и ООО

Содержание

Внесение изменений в сведения об ИП в 2021 году

Индивидуальный предприниматель — гражданин России должен подать в налоговую заявление по форме Р24001 только при изменении вида деятельности или гражданства. В случае смены паспортных данных — ФИО, места прописки — уведомлять ФНС не надо. Это делает миграционная служба автоматически по межведомственным каналам. Далее ФНС без вашего участия изменит сведения в ЕГРИП и при необходимости перерегистрирует вас в налоговой по новому месту прописки.
ИП-иностранец и лицо без гражданства в 2021 году обязаны сообщать в ФНС обо всех изменениях: смена вида деятельности, ФИО, гражданства, места пребывания. При этом они также подают форму № Р24001.

1. Когда ИП должен уведомлять ФНС об изменении паспортных данных

Образец заявления по форме Р24001 для смены фамилии ИП

ИП-гражданин РФ не должен уведомлять налоговую о смене:

фамилии, имени, отчества,
места рождения,
прописки,
паспорта.

Все эти сведения передает в налоговую миграционный орган автоматически по системе межведомственного электронного взаимодействия. Далее ФНС сама меняет сведения в ЕГРИП. Если при смене прописки меняется контролирующая налоговая, вас так же, без вашего участия, снимут с учета в прежней ИФНС и зарегистрируют в новой.

Предприниматели-иностранцы и лица без гражданства обязаны в 2021 году при любых изменениях данных из ЕГРИП извещать налоговую. Для этого им надо подать форму Р24001, заполнив те листы, которые имеют отношение к их ситуации:

титульная страница 001 и лист Е на заявителя заполняют всегда, при любых изменениях,
лист А — для смены ФИО, пола, сведений о рождении, гражданства,
лист Б — для изменения данных документа, удостоверяющего личность,
лист В — изменение адреса места жительства в РФ,
лист Г — смена вида на жительство или разрешения на временное пребывание,
лист Д (2 страницы) — для смены видов деятельности.

Например, вы сменили фамилию, тогда вам надо заполнить и подать в налоговую только 3 листа заявления: 001, лист А и лист Е. Причем на странице 001 надо указать старую фамилию, а на листе А новую.

Регистрация изменений по форме Р24001 госпошлиной не облагается.

Имейте в виду, что проконтролировать правильность внесенных изменений в ЕГРИП должны все индивидуальные предприниматели. Сотрудники налоговой и миграционного органа могут допустить ошибки. Поэтому примерно через 5-10 дней после смены личных сведений или после получения нового листа ЕГРИП проверьте все данные.

При обнаружении ошибок, допущенных налоговой, подайте заявление в канцелярию ИФНС. Писать его надо в свободной форме, указав свои ФИО, телефон и подробно описав ошибку с просьбой ее исправить. К заявлению приложите копию подтверждающего документа, например, паспорта.

Срок рассмотрения такого заявления 30 дней, но сведения в ЕГРИП могут скорректировать раньше. Поэтому периодически проверяйте свои данные в личном кабинете на сайте ФНС или путем заказа бесплатной выписки из ЕГРИП.

Если новые данные были внесены с ошибкой по вашей вине, то подайте в налоговую инспекцию ту же форму Р24001, только на первом листе в п. 2 следует указать причину подачи заявления «2» — исправление ошибок, допущенных в ранее представленном заявлении.

2. Смена видов деятельности (кодов ОКВЭД) для ИП

Образец заявления по форме Р24001 для изменения кодов ОКВЭД

При смене кодов ОКВЭД ИП подавать в налоговую заявление по форме № Р24001 в 2021 году нужно в следующих случаях:

Сменился основной вид деятельности, которая приносила наибольший доход,

Появились новые направления, для которых нет ни одного подходящего кода ОКВЭД, которые у вас указаны в выписке из ЕГРИП,
Какие-то виды деятельности уже не ведутся (их стоит исключить, особенно, если они подлежат лицензированию или мешают применять налоговые спецрежимы).

При этом в форме Р24001 заполнять следует только страницу 001, листы Д и Е.

Если вы сообщаете о начале ведения новой деятельности, подать заявление в инспекцию нужно в течение 3-х дней с начала работы по новому коду. Если вы только исключаете старые коды, ограничений по срокам в законе нет.

Старайтесь указывать в заявлении сразу коды группы, но при условии, что среди них нет лицензируемых видов деятельности. Например, группа 47.25 разрешает розничную торговлю алкогольными напитками, включая пиво. Но ИП запрещено торговать крепким алкоголем, поэтому вам надо выбрать более узкий код: 47.25.12, который разрешает розничную продажу только пива.

Вы можете внести изменения как в основной вид деятельности, так и в дополнительные. При этом страница 1 листа Д отводится для указания новых кодов, а страница 2 — для удаления прежних. Если вы меняете основную деятельность, тогда надо заполнить оба листа.

3. Изменение банковских реквизитов и контактных данных ИП

В процессе ведения бизнеса вы можете поменять:

Банк или расчетный счет,
Фактический адрес ведения деятельности,

Контактные телефон и адрес электронной почты.

Бывает, что банк сам меняет свои реквизиты. Все эти сведения нигде регистрировать не надо и уведомлять налоговую также не нужно.

Но обязательно сообщите об этом своим контрагентам: поставщикам и покупателям. Иначе покупатели могут оплатить счет по старым реквизитам, и деньги до вас не дойдут. Или партнеры не смогут с вами связаться.

Нужно изменить данные об ИП?

Вам поможет наш бесплатный онлайн-сервис! Введите свои данные, далее сервис заполнит нужные для ваших изменений листы формы № Р24001 с учетом новых требований закона и инспекции.

Это занимает не больше 15 минут. Готовое заявление можно скачать и распечатать. Также мы приложим инструкцию по подаче.

Как самостоятельно добавить вид деятельности ИП|Как удалить вид деятельности ИП

Всем доброго времени суток! Сегодня разговор пойдет о видах деятельности для ИП, а точнее о том как добавить или удалить вид деятельности ИП.

Вы конечно же знаете что при регистрации ИП выбирает себе виды деятельности которыми он будет заниматься.

В процессе предпринимательской деятельности может возникнуть ситуация, что Вам не хватает имеющихся видов деятельности, то есть Вы попросту хотите расширить свой бизнес и добавить интересующие Вас коды.

Возможна ситуация в корне наоборот, Вы можете отказаться от деятельности которая Вам не нужна и которой Вы более не намерены заниматься.

Законодательство вполне позволяет Вам это сделать и здесь нет никаких проблем. Можете менять деятельность хоть ежедневно.

Как добавить вид деятельности ИП

Для начала перед тем как добавлять виды деятельности, необходимо естественно выбрать интересующую деятельность. Видов деятельности у ИП может быть несколько, хоть 20 шт.

Чтобы это сделать необходимо воспользоваться классификатором ОКВЭД в котором расположены все виды деятельности, как правильно выбрать деятельность читайте в моей статье “ Виды деятельности ИП”.

После того как у Вас будет выбрана интересующая Вас деятельность для ее добавления необходимо будет заполнить заявление по форме р24001: скачать бланк р24001

Данное заявление необходимо сдать в налоговую (ИФНС) по месту регистрации предпринимателя.

Как удалить вид деятельности ИП

Может сложиться такая ситуация, что Вы перестали заниматься деятельностью которую выбирали ранее. В этом случае ее можно удалить.

Процесс удаления вида деятельности для предпринимателя очень прост. Для этого стоит воспользоваться тем же заявлением по форме р24001.

При изменении видов деятельности Вы можете не только их добавлять или удалять, но и менять основную деятельность.

Хотя по большому счету разницы тут никакой нету, главное, чтобы вид деятельности у Вас был открыт (за не используемые виды деятельности Вы не платите никаких денег и никак не отчитываетесь перед налоговой).

Рассказывать, как заполнять заявление по форме р24001 я не буду, ведь проще записать видео и уже наглядно посмотреть. Поэтому в самом конце статьи смотрите мое видео о том как добавлять и убирать виды деятельности ИП.

Хотите внести изменения в виды деятельности ИП, но нет времени разбираться в тонкостях заполнения заявления Р24001 и не хотите получить отказ? Воспользуйтесь, проверенным мной сервисом по подготовке документов онлайн. С помощью него Вы подготовите необходимые документы на добавление или удаление видов деятельности ИП без ошибок.

Совет: В настоящее время многие предприниматели для расчета налогов, взносов и сдачи отчетности онлайн используют данную «Интернет-бухгалтерию». Сервис помог мне сэкономить на услугах бухгалтера и избавил от походов в налоговую. Мне также удалось достать подарочный промокод для подписчиков моего сайта, по которому Вы сможете получить 3 месяца сервиса бесплатно, чтобы по достоинству оценить его. Для этого просто введите промокод 74436115 на странице активации подарка.

Если у Вас возникли проблемы и что-то не понятно, то в моей группе социальной сети ВК «Секреты бизнеса для новичка», Вы можете задать свой вопрос. Консультации мы проводим бесплатно.

Удачи в бизнесе!Пока!

Как внести изменения в коды ОКВЭД для ИП

Вы зарегистрированы как ИП? Вы желаете сменить или расширить сферу бизнеса, но не владеете информацией, как это зафиксировать в ФНС? Можно без лишних усилий изменить коды ОКВЭД. Поменять или добавить нужный код не составит для вас никакого труда, советуем вам внимательно ознакомиться с данной инструкцией.

Этапы внесения изменений в коды

Для начала заполните заявление установленного образца.

Заявление используется установленной форы (Р24001). Бланк заявления сейчас несложно найти в сети интернет. Обычно используют подобный бланк в формате Exсel. Там же вы сможете найти образец заполнения. Возможно заполнение заявления в печатном формате, используя компьютер. Также допускается письменный вариант, но обязательно использовать чёрную гелиевую ручку и печатный шрифт.

При заполнении бланка каждая на первый взгляд незаметная ошибка станет причиной отказа принятия документов налоговым инспектором. Если сроки короткие и получить готовые документы нужно срочно, лучше перепроверить каждую букву, прежде чем сдать налоговому инспектору.

В форме Р24001 вы можете использовать следующие страницы:

Чтобы добавить необходимый код, используется лист Е, страница 1.

Если вам нужно удалить определенный код – лист Е, страница 2.

Помимо изменений кодов ОКВЭД, существует изменение фамилии, имени, отчества. Для этого используйте лист А или лист Ж.
При смене места регистрации нужно внести изменения, используя лист Б.
При изменении паспортных данных вам потребуется лист Г.

Вы можете внести несколько изменений одновременно. Для этого используйте одно заявление, включающее несколько страниц. Все страницы необходимо пронумеровать. Незадействованные листы не нужны. Поэтому распечатывать, нумеровать их нет необходимости. Основной код ОКВД должен быть исключительно один. При внесении дополнительных кодов действующие у ИП переписывать нет необходимости.

2. В следующем пункте вам будет необходимо определиться, каким способом будет произведена подача документов в ФНС.

Существуют три способа подачи заявления:

ИП может лично посетить ФНС.
Подача документов, используя доверенное лицо.
Направить заполненные бумаги по почте.

Самый простой способ – самостоятельно принести бумаги на проверку в ФНС. Если по какой-нибудь причине такой вариант вас не устраивает, тогда придется посетить нотариуса. Нотариус заверит вашу подпись и при необходимости копию паспорта. Копия документа, удостоверяющего личность, не требуется для изменения кодов ОКВЭД.

2.1. Вы приняли решение по отправке пакета документов почтой. Для этого вам потребуется нотариально заверенное, прошитое, пронумерованное, подписанное заявление отправить как заказное письмо. Составить полный перечень вложения. Ставьте пометку о необходимости получения информации о доставке и обязательном письменном ответе со стороны ФНС.

2.2. Если решение представляет обратный характер – заявление будет доставлено вами лично, то нотариальное заверение не требуется. Приносите заполненный бланк в ФНС по месту регистрации и благополучно сдаете инспектору. При успешной проверке всех бумаг вам будет выдана расписка. Заключает в себя данная расписка информацию о том, кто и когда принял у вас перечисленные документы.

3. Заключительным этапом будет получение документов в ФНС.

По истечении пяти, а лучше семи рабочих дней с момента сдачи документов вам необходимо самостоятельно прийти и получить готовые бумаги. При себе необходимо иметь паспорт и ранее выданную инспектором ФНС расписку. На руки вы получите лист ЕГРИП и выписку из ЕГРИП.

Полезно! Если у вас нет желания или времени заниматься данной процедурой, вы всегда можете обратиться в специализированную компанию. За определенную плату всю процедуру проведут без вашего личного присутствия.

Частые вопросы по добавлению кодов ОКВЭД

Что такое ОКВД и для чего они нужны

Общероссийский классификатор видов экономической деятельности (ОКВЭД) – все виды деятельности, которые разбили на группы согласно видам отраслей экономики и спецификации каждого подвида. Сделано это для удобства статистического учета. Отметим, что для различных форм собственности предусмотрены различные коды классификации. Так, например, у ИП есть возможность заниматься далеко не любой деятельностью, а только наименее опасные действия. С помощью ОКВД ведется контроль соблюдения правильности выбора рода деятельности предпринимателей.

Как выбрать правильный ОКВЭД для ИП

Возьмите за главный ориентир направление вашего бизнеса. Бизнес – способ увеличения собственного дохода. Чтобы ваш бизнес приносил вам деньги, необходимо понимать, что является источником дохода. Говоря о правильном выборе кодов, мы подразумеваем выбор направления бизнеса. Если уже существует четкое понимание направления бизнеса, то выберите те коды, которые ему соответствуют. Учтите, что для определенных видов деятельности вам будет необходимо получение лицензий и разрешений.

Как часто разрешается вносить изменения в коды

Государство не ограничивает во времени и не устанавливает периодичность внесения изменений, оставляя право выбора за вами.

Что значит выбирать коды по количеству знаков

У индивидуального предпринимателя есть право выбора кодов ОКВЭД от шести до трёх знаков. Каждая группа экономической деятельности имеет цифровое обозначение, например, 33. Группа делится на развернутые подвиды, например, 33.1 и 33.2. Далее идут расширенные виды деятельности – 33.11 и 33.12. Обозначение группы 33 включает в себя и 33.1 и 33.2, которые так же включают более глобальные подвиды. Например, 33.1 делится на 33.11 и 33.12, а 33.2 на 33.21, 33.22.

Опираясь на вышесказанное, делаем вывод. Выбирая код, в наличии у которого трёхзначный ряд, вы включает в свою деятельность и последующие подвиды.

Рекомендуется!

Тщательно относитесь к выбору первого кода, располагающегося на листе А. Это основной код деятельности ИП, на который в первую очередь смотрят государственные службы. Возможно наличие только одного основного кода, но в дальнейшем при необходимости его можно изменить.
При возникновении сомнений о выборе кода обращайтесь к поясняющему приложению.
Подробную информацию по классификации ОКВЭД вы найдете, используя сеть.
При выборе кода, вид деятельности которого требует дополнительного лицензирования, лучше заранее пообщаться с лицензирующими департаментами и уточнить правильность выбора кода.

Согласно законодательству РФ, ИП может без угрызения совести заменить уже действующие коды, добавить новые, заменить ранее зарегистрированные коды. Государство рассматривает вариант того, что в процессе работы бизнеса индивидуальный предприниматель придет к выводу о смене направления работы или откроет дополнительную ветку развития, поэтому не запрещает внесение необходимых изменений. Стоит отметить, что изменение кодов ОКВЭД — достаточно лёгкая процедура, и вам не составит никакого труда провести полный процесс самостоятельно.

Исследование химических изменений — Каковы некоторые признаки химических изменений?

Джанин Солсбери, средняя школа Роббинсдейла, Роббинсдейл, Миннесота, на основе оригинального исследования Макдугала Литтела «Наука, материя и энергия» стр. 47

Профиль автора

Сводка

Это открытая исследовательская лаборатория, которую можно провести примерно за 15–20 минут с помощью нескольких бытовых материалов. Он драматично, но просто иллюстрирует состояние изменения цвета и образования газа (пузырьков) в результате химического изменения.

Цели обучения

Навыки:
1. Следование пошаговым письменным инструкциям
2. Следование последовательности
3. Измерение
4. Совместная работа
5. Запись наблюдений
Навыки мышления:
1. Знание и понимание.
2. Синтез и оценка.
3. Метапознание.

Ключевые понятия:
Есть пять признаков химического изменения:
1.Изменение цвета
2. Производство запаха
3. Изменение температуры
4. Выделение газа (образование пузырьков)
5. Осадок (образование твердого вещества)

Словарь:
1. Химические свойства
2. Химические изменения
3. Осадок

Контекст использования

Это задание подойдет всего нескольким студентам до 30–35 лет. Единственным ограничением будет место на столе и градуированные цилиндры.Все остальное можно приобрести в продуктовом магазине. Лаборатория — это исследование, и ее можно использовать для ознакомления с концепциями химических изменений. Его также можно использовать для демонстрации химических изменений цвета и пузырей. Это лаборатория, на которую уходит примерно 15-20 минут учебного времени. Также потребуется 15-20 минут для записи наблюдений и ответов на вопросы, а также дополнительное время на настройку и очистку. Время, необходимое для этого, будет зависеть от количества детей, выполняющих лабораторию.Это можно делать индивидуально или группами по два человека. При необходимости это можно делать в больших группах, но гораздо веселее с одним или двумя учениками. Единственное необходимое специальное оборудование — это градуированные цилиндры. Это полезно, если учащиеся изучили физические изменения, но это не обязательно. Эту лабораторию можно использовать как предварительный набор или как пример (ы) химических изменений в материалах. Дети могут выполнить лабораторную работу, а затем узнать, почему произошли изменения, или они могут использовать ее для демонстрации усвоенных концепций.Это упражнение можно использовать практически в любых условиях.

Предмет : Химия: Общая химия
Тип ресурса : Деятельность: Лабораторная деятельность
Уровень обучения : Средний (6-8)

Описание и учебные материалы

Материалы, необходимые для 1 эксперимента:
1. 1 мерный цилиндр
2. Вода
3. 2 прозрачных пластиковых стакана
4. 2 пипетки
5. Раствор йода или Люголя
6. Кукурузный крахмал
7. 2 ложки (пластиковые)
8. 1 таблетка витамина С

Порядок действий:
1. Отмерьте 80 мл воды и налейте ее в одну из чашек.
2. Добавьте три полных пипетки раствора йода. Запишите свои наблюдения.
3. Добавьте одну ложку кукурузного крахмала в раствор йода и перемешайте. Запишите свои наблюдения.
4. Отмерьте 50 мл воды и налейте ее во вторую чашку.
5. Используя чистую пипетку, добавьте 4 полные пипетки раствора йода / кукурузного крахмала во вторую чашку.
6. Капните таблетку витамина С во вторую чашку и перемешайте жидкость чистой ложкой, пока таблетка не растворится. Запишите свои наблюдения.

Как вы думаете?
1. Какие изменения вы заметили в первой чашке? Во второй чашке?
2. Как вы думаете, произошли химические изменения? Почему или почему нет.
3. Каковы некоторые характеристики химических изменений? Вы можете перечислить все пять?
Задание: Опишите некоторые химические изменения, которые, по вашему мнению, происходили в вашем доме или школе.

Ссылка:
McDougal Littell Наука, материя и энергия, Copyright 2005, McDougal Littell, подразделение Houghton Mifflin Company, стр. 47

Учебные заметки и советы

Советы: Вы можете использовать йод из любой аптеки. Только будьте осторожны, так как он пачкает и, вероятно, не вылезет из одежды.Старые мужские рубашки для взрослых хорошо подходят как лабораторные халаты, и их можно очень разумно купить в комиссионных магазинах. Если вы используете раствор Люголя, добавьте столько, чтобы раствор стал темно-желто-оранжевым. Обычный йод будет темно-красным.
Если используются таблетки витамина С, сначала измельчите их, и они растворятся быстрее. Если у вас нет таблеток витамина С, подойдет апельсиновый или лимонный сок.
возможных ответов на то, что вы думаете?
В первой чашке цвет изменился с желто-оранжевого, красного на сине-черный. Во второй чашке изменился цвет и образовались пузыри.Да; образовались новые вещества, о чем свидетельствуют изменения цвета и пузыри. Некоторые признаки химического изменения — изменение цвета и образование пузырьков. Пять условий химического изменения: изменение цвета, образование осадка, образование газа, изменение запаха, изменение температуры.
Задача: приготовление пищи, образование ржавчины, образование потускнения на дверных ручках, сжигание топлива для обогрева, потускневший пенни.

Оценка

Оценка может быть формальной или неформальной. Студенты могут написать ответы на вопросы в своих научных журналах или сдать их на листе бумаги. Они также могут рассказать о своих наблюдениях в небольших группах или в обсуждениях в большом классе.

Стандарты

1) 6.I.A.1 Учащийся будет различать научные доказательства и личное мнение.
2) 6.I.A.4 Студент определяет научные факты, законы и теории.
3. 6.I.B.2 студент будет различать наблюдение, предсказание и умозаключение.
4. 6.II.B.1. Студент определит химические и физические изменения.
5. 6.II.B.2 Учащийся увидит, что вещества химически реагируют с другими веществами с образованием новых веществ с другими характеристическими свойствами.

Польза для здоровья от физической активности: доказательства

CMAJ. 2006 14 марта; 174 (6): 801–809.

Из Школы кинетики человека, Университет Британской Колумбии (Уорбертон, Никол, Бредин), и Программы Здорового Сердца, Больница Святого Павла (Уорбертон, Никол), Ванкувер, Британская Колумбия.

Дополнительные материалы

[Онлайн-приложение]

GUID: 3829232D-EACA-4469-A3E7-A37E81BD209C

GUID: A1BED37D-82DD-4014-B61C-AA1566D07F34

Abstract

Основная цель этого повествовательного обзора состояла в том, чтобы оценить существующую литературу и предоставить дальнейшее понимание роли, которую недостаточная физическая активность играет в развитии хронических заболеваний и преждевременной смерти. Мы подтверждаем наличие неопровержимых доказательств эффективности регулярной физической активности в качестве первичной и вторичной профилактики ряда хронических заболеваний (например, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, рака, гипертонии, ожирения, депрессии и остеопороза) и преждевременной смерти. Мы также показываем, что текущих руководств по физической активности Министерства здравоохранения Канады достаточно для получения преимуществ для здоровья, особенно у людей, ранее ведущих малоподвижный образ жизни. По-видимому, существует линейная зависимость между физической активностью и состоянием здоровья, так что дальнейшее увеличение физической активности и физической формы приведет к дополнительным улучшениям состояния здоровья.

Отсутствие физической активности является изменяемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и расширяющегося множества других хронических заболеваний, включая сахарный диабет, рак (толстой кишки и груди), ожирение, гипертензию, заболевания костей и суставов (остеопороз и остеоартрит) и депрессию. ^1–14 Распространенность отсутствия физической активности (среди 51% взрослых канадцев) выше, чем у всех других изменяемых факторов риска. ¹⁵ В этой статье мы рассматриваем текущие данные, касающиеся физической активности для первичной и вторичной профилактики преждевременной смерти от любой причины, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, некоторых видов рака и остеопороза.Мы также обсуждаем данные, относящиеся к физической и опорно-двигательной системе, и кратко описываем независимые эффекты частоты и интенсивности физической активности. (Словарь терминов, относящихся к теме, приведен в Приложении 1). В сопроводительном документе, который будет опубликован в выпуске от 28 марта, мы рассмотрим, как оценивать физическую форму и уровень активности пациентов, связанные со здоровьем, и дадим рекомендации по упражнениям для здоровья.

Несколько авторов попытались обобщить доказательства в систематических обзорах и метаанализах.Эти оценки часто накладываются друг на друга (рассматриваются одни и те же доказательства). Некоторые из наиболее часто цитируемых когорт были описаны в различных исследованиях с течением времени по мере накопления большего количества данных (см. Приложение 2, доступное на сайте www.cmaj.ca/cgi/content/full/174/6/801/DC1). В этом обзоре мы провели поиск литературы, используя ключевые слова «физическая активность», «здоровье», «состояние здоровья», «физическая форма», «упражнения», «хроническое заболевание», «смертность» и термины, относящиеся к конкретным заболеваниям (например, «Сердечно-сосудистые заболевания», «рак», «диабет» и «остеопороз»).Руководствуясь нашим здравым смыслом, мы выбрали отдельные исследования, которые часто включались в систематические обзоры, согласованные заявления и метаанализы, и рассматривали их как примеры наилучших имеющихся доказательств. Мы также включили важные новые данные о связи между физической активностью и физической подготовкой, а также смертностью от всех причин и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Смерть от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний

Первичная профилактика

Со времени основополагающей работы Морриса и его коллег в 1950-х годах ¹⁶ ^, ¹⁷ и первых работ Паффенбаргера и его коллег в 1970-х годах, ¹⁸ ^, ¹⁹ были проведены многочисленные долгосрочные проспективные исследования с последующим наблюдением (в основном с участием мужчин, но в последнее время также и женщин), в которых оценивался относительный риск смерти от любой причины и от конкретных заболеваний (например, с участием мужчин и женщин). g., сердечно-сосудистые заболевания), связанные с недостаточной физической активностью. ⁶ ^, ^20–26

Было обнаружено снижение относительного риска как у мужчин, так и у женщин, сообщивших о повышенном уровне физической активности и физической формы (примерно на 20–35% ²⁷ ^, ²⁸) смерти (см. Приложение 2, доступное на www.cmaj.ca/cgi/content/full/174/6/801/DC1). Например, в исследовании с участием здоровых мужчин и женщин среднего возраста, наблюдавшихся в течение 8 лет, самые низкие квинтили физической подготовки, измеренные на беговой дорожке для упражнений, были связаны с повышенным риском смерти от любой причины по сравнению с верхним квинтилем. для фитнеса (относительный риск среди мужчин 3.4, 95% доверительный интервал [ДИ] от 2,0 до 5,8, а среди женщин 4,7, 95% доверительный интервал от 2,2 до 9,8). ⁷

Недавние исследования показали еще большее снижение риска смерти от любой причины и от сердечно-сосудистых заболеваний. Например, физическая форма или активность ассоциировались со снижением риска более чем на 50%. ²⁹ Кроме того, увеличение расхода энергии в результате физической активности на 1000 ккал (4200 кДж) в неделю или повышение физической подготовки на 1 MET (метаболический эквивалент) было связано с уменьшением смертности примерно на 20%.У физически неактивных женщин среднего возраста (занимающихся менее 1 часа упражнений в неделю) смертность от всех причин увеличилась на 52%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличилась вдвое, а смертность от рака увеличилась на 29% по сравнению с физически активными женщины. ³⁰ Эти относительные риски аналогичны рискам гипертонии, гиперхолестеринемии и ожирения, и они приближаются к рискам, связанным с умеренным курением сигарет. Более того, похоже, что люди, которые находятся в хорошей физической форме, но имеют другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (см.), Могут иметь более низкий риск преждевременной смерти, чем люди, ведущие малоподвижный образ жизни без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. ³¹ ^— ³³

Рис. 1: Относительные риски смерти от любой причины среди участников с различными факторами риска (например, гипертония в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], диабет, курение, повышенный индекс массы тела [ИМТ ≥ 30] и высокий уровень общего холестерина [ОХ ≥ 5,70 ммоль / л), достигшие переносимости физической нагрузки менее 5 МЕТ (метаболических эквивалентов) или 5–8 МЕТ по сравнению с участниками, у которых переносимость физической нагрузки была выше. чем 8 НДПИ.Планки погрешностей представляют собой 95% доверительные интервалы. Адаптировано с разрешения Myers et al. ³⁸ ( N Engl J Med 2002; 346: 793-801). Авторское право © 2002 Медицинское общество Массачусетса. Все права защищены.

Повышение физической формы снижает риск преждевременной смерти, а снижение физической формы увеличивает риск. ^34–37 Эффект, кажется, градуирован: ³⁴ ^, ³⁵, так что даже небольшое улучшение физической формы связано со значительным снижением риска (). В одном исследовании ³⁵ участников с наивысшим уровнем физической подготовки на исходном уровне и которые поддерживали или улучшали свою физическую форму в течение длительного периода, имели самый низкий риск преждевременной смерти (). Умеренное улучшение физической формы у людей, ранее ведущих малоподвижный образ жизни, было связано со значительным улучшением состояния здоровья. ³⁸ Например, в другом исследовании у людей, которые за 5-летний период переходили из непригодного в форму, относительный риск смерти снизился на 44% по сравнению с людьми, которые остались непригодными.³⁶

Рис. 2: Связь между изменениями в физической форме и изменениями смертности во времени. Участники были оценены на исходном уровне (PF1) и снова через 13 лет (PF2). Отношение PF2 / PF1 × 100 было рассчитано для оценки изменений физической подготовленности за период исследования по сравнению с исходным уровнем физической подготовки. Для этого показателя участники были сгруппированы в соответствии с квартилями пригодности (Q1 = наименьшее соответствие, Q4 = наибольшее соответствие) для базовой оценки и квартили для изменения приспособленности от исходного уровня до 13-летнего периода наблюдения (Q1 PF2 / PF1 = наименьшее изменение. , Q4 PF2 / PF1 = наибольшее изменение).Адаптировано с разрешения Erikssen et al ³⁵ ( Lancet 1998; 352: 759-62).

Недавний систематический обзор литературы по первичной профилактике у женщин ³⁹ показал, что существует ступенчатая обратная связь между физической активностью и риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, при этом для наиболее активных женщин относительный риск составляет 0,67 (95 % ДИ от 0,52 до 0,85) по сравнению с наименее активной группой. Эти защитные эффекты наблюдались всего лишь при 1 часе ходьбы в неделю.

Таким образом, обсервационные исследования предоставляют убедительные доказательства того, что регулярная физическая активность и высокий уровень физической подготовки связаны со снижением риска преждевременной смерти от любой причины и от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, среди бессимптомных мужчин и женщин. Кроме того, похоже, существует зависимость «доза-реакция», так что люди с наивысшим уровнем физической активности и физической формы подвергаются наименьшему риску преждевременной смерти (как будет обсуждаться позже).

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Преимущества физической активности и фитнеса распространяются на пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием.⁴⁰ ^, ⁴¹ Это важно, потому что долгое время пациентам с сердечными заболеваниями рекомендовали отдых и отсутствие физической активности. В отличие от исследований первичной профилактики, многие исследования вторичной профилактики являются РКИ (см. Приложение 2, доступное по адресу www.cmaj.ca/cgi/content/full/174/6/801/DC1). Несколько систематических обзоров ясно показали важность регулярных физических упражнений для ослабления или обращения вспять процесса болезни у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Например, систематический обзор и метаанализ 48 клинических испытаний ⁵ показал, что по сравнению с обычным уходом кардиологическая реабилитация значительно снизила частоту преждевременной смерти от любой причины и, в частности, от сердечно-сосудистых заболеваний. Было обнаружено, что расход энергии около 1600 ккал (6720 кДж) в неделю эффективен для остановки прогрессирования ишемической болезни сердца, а расход энергии около 2200 ккал (9240 кДж) в неделю связан с образованием зубного налета. снижение у пациентов с сердечными заболеваниями.⁴² ^, ⁴³ Низкоинтенсивные упражнения (например, упражнения с нагрузкой менее 45% от максимальной аэробной мощности) также были связаны с улучшением состояния здоровья пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ⁴⁴ Однако минимальная интенсивность тренировок, рекомендуемая для пациентов с сердечными заболеваниями, обычно составляет 45% от резерва частоты пульса. ⁴³

Таким образом, регулярная физическая активность явно эффективна во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и снижает риск преждевременной смерти среди мужчин и женщин.

Сахарный диабет

Первичная профилактика

Было показано, что как аэробные упражнения, так и упражнения с отягощениями связаны со снижением риска диабета 2 типа. ⁹ ^, ¹⁰ ^, ^45–48 В большом проспективном исследовании ⁴⁶ каждое увеличение расхода энергии на 500 ккал (2100 кДж) в неделю было связано со снижением заболеваемости диабетом 2 типа. 6% (относительный риск 0,94, 95% ДИ от –0,90 до 0,98)).Это преимущество было особенно очевидным среди людей с высоким риском диабета (то есть людей с высоким индексом массы тела), открытие, которое было подтверждено несколькими другими исследователями. ⁴⁷ ^, ⁴⁹ Например, среди 21 271 врача-мужчины те, кто сообщил о еженедельной физической активности, достаточной для того, чтобы вызвать потоотделение, имели меньшую заболеваемость диабетом 2 типа. ⁴⁷ Умеренно интенсивные уровни физической активности (≥ 5,5 МЕТ в течение не менее 40 минут в неделю) и сердечно-сосудистой системы (> 31 мл кислорода на килограмм в минуту) также оказались защитными от развития диабета 2 типа у мужчины среднего возраста, ⁴⁸ с еще большим эффектом среди лиц с высоким риском диабета.

Несколько исследователей сообщили о снижении заболеваемости диабетом 2 типа среди людей из группы высокого риска (например, тех, кто имеет избыточный вес) после изменения образа жизни. ⁵⁰ ^, ⁵¹ Обзор рандомизированных контролируемых исследований по теме ⁵² пришел к выводу, что умеренная потеря веса с помощью диеты и физических упражнений снижает заболеваемость среди людей высокого риска примерно на 40–60% в течение 3–4 лет. годы. В одном из РКИ ⁵³ изменение образа жизни, которое включало умеренную физическую активность не менее 150 минут в неделю, оказалось более эффективным, чем один метформин в снижении заболеваемости диабетом.Он показал, что только 7 человек нужно будет «вылечить» с помощью изменения образа жизни, чтобы предотвратить единичный случай диабета в течение 3-летнего периода, по сравнению с 14 людьми, получавшими метформин. ⁵³

Таким образом, все больше исследований подтверждают важность регулярной физической активности для первичной профилактики диабета 2 типа. Необходимы дальнейшие исследования для выявления идеальных методов (например, тренировка с отягощениями против аэробной тренировки) и уровней интенсивности упражнений.

Вторичная профилактика

Физические упражнения также эффективны при лечении диабета.Одно проспективное когортное исследование показало, что ходьба не менее 2 часов в неделю была связана со снижением частоты преждевременной смерти на 39–54% от любой причины и на 34–53% от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с диабетом. ⁴⁹ Кроме того, ходьба, которая привела к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и дыхания, была связана со значительным снижением смертности от всех причин (коэффициент риска 0,57, 95% ДИ 0,41 до 0,80) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (коэффициент риска 0.69, 95% ДИ от 0,43 до 1,09). ⁴⁹ В другом когортном исследовании ⁵⁴ физически неактивных мужчин с установленным диабетом 2 типа имели в 1,7 раза повышенный риск преждевременной смерти по сравнению с физически активными мужчинами с диабетом 2 типа. Эта разница также наблюдалась среди людей с метаболическим синдромом. ⁵⁵

По этой теме было проведено несколько клинических испытаний. ⁵⁶ ^— ⁶³ Было показано, что аэробные тренировки и тренировки с отягощениями полезны для контроля диабета; однако тренировки с отягощениями могут иметь больше преимуществ для контроля гликемии, чем аэробные тренировки.⁵⁸ Метаанализ 14 контролируемых испытаний (11 рандомизированных) показал, что упражнения с упражнениями привели к небольшому, но клинически и статистически значимому снижению уровня гликозилированного гемоглобина (0,66%) по сравнению с отсутствием упражнений; ⁶⁴ В большинстве испытаний участники как в группе упражнений, так и в контрольной группе лечились одновременно пероральными гипогликемическими средствами. Этот уровень изменения аналогичен наблюдаемому в исследованиях, сравнивающих интенсивную глюкозоснижающую терапию с традиционными методами лечения, изменение, которое, как известно, связано с 42% снижением смертности, связанной с диабетом.⁶⁴

Таким образом, упражнения для пациентов с диабетом полезны для улучшения гомеостаза глюкозы. Проспективные исследования с адекватным последующим наблюдением показывают тесную связь между физическими упражнениями и снижением смертности от любых причин и от диабета в частности. В будущих исследованиях необходимо будет сосредоточить внимание на изучении эффектов дозы (интенсивности и частоты упражнений).

Рак

Первичная профилактика

Было опубликовано несколько основополагающих обзоров о связи между раком и повседневной физической активностью ^65–67 (см. Приложение 2, доступное на www.cmaj.ca/cgi/content/full/174/6/801/DC1). Из доступной литературы (включая более 100 эпидемиологических исследований ⁶⁵) выясняется, что обычная физическая активность, будь то в рамках работы или в качестве досуга, связана со снижением частоты конкретных видов рака, в частности рака толстой кишки и груди. рак. ^67–71 Систематический обзор эпидемиологических исследований показал, что умеренная физическая активность (> 4,5 МЕТ [эквивалент стрижки газона]) была связана с более сильным защитным эффектом, чем менее интенсивная деятельность.⁶⁵ Физически активные мужчины и женщины продемонстрировали снижение относительного риска рака толстой кишки на 30–40%, а у физически активных женщин относительный риск рака груди снизился на 20–30% по сравнению с их неактивными сверстниками. ⁶⁵

Таким образом, есть убедительные доказательства того, что обычная физическая активность связана со снижением заболеваемости конкретными видами рака, в частности раком груди и толстой кишки.

Вторичная профилактика

Информация об эффективности физической активности в предотвращении смерти от рака или от любой другой причины у больных раком ограничена.Раннее (5,5-летнее) последующее исследование с участием женщин с раком груди выявило слабую связь между общей физической активностью в развлекательных целях и риском смерти от рака груди; ⁷² Однако исследование имело некоторые важные ограничения. ⁷³ Два недавних последующих исследования с участием онкологических больных (рак груди и толстой кишки) показали, что повышенная физическая активность, о которой сообщают сами пациенты, была связана с уменьшением рецидивов рака и риска смерти от рака. ⁷⁴ ^, ⁷⁵ Одно исследование ⁷⁴ показало снижение на 26-40% относительного риска смерти от рака и рецидива рака груди среди наиболее активных женщин по сравнению с наименее активными.Другие исследования показали аналогичные ассоциации. ⁷⁵ ^, ⁷⁶ Продолжаются попытки понять механизм этого эффекта выживания, включая влияние физических упражнений на эффективность химиотерапии. ⁷⁷ Было также показано, что регулярная физическая активность связана с улучшением общего качества жизни и состояния здоровья больных раком. ⁷⁸ ^— ⁸²

Таким образом, регулярная физическая активность, по-видимому, приносит пользу для здоровья пациентов с установленным раком.Однако необходимы дальнейшие исследования для изучения его роли во вторичной профилактике рака. В частности, необходимы крупные РКИ, оценивающие эффективность упражнений, чтобы полностью прояснить важность регулярной физической активности для состояния здоровья пациентов с онкологическими заболеваниями.

Остеопороз

Первичная профилактика

Упражнения с отягощением, особенно упражнения с отягощениями, по-видимому, имеют наибольшее влияние на минеральную плотность костей. В одном обзоре, ¹⁰ несколько перекрестных отчетов показали, что у людей, которые тренировались с отягощениями, минеральная плотность костей была выше по сравнению с теми, кто не тренировался.Кроме того, у спортсменов, которые занимались видами спорта с высокой ударной нагрузкой, как правило, была повышенная минеральная плотность костей по сравнению со спортсменами, которые занимались видами спорта с низкой ударной нагрузкой. ¹⁰

В многочисленных лонгитюдных исследованиях изучалось влияние физических упражнений на здоровье костей у детей, подростков, молодых, средних и пожилых людей (см. Соответствующие обзоры ^83–86 и Приложение 2, доступные на www.cmaj .ca / cgi / content / full / 174/6/801 / DC1). Хотя количество исследований и общее количество обследованных участников относительно невелико по сравнению с данными в литературе по сердечно-сосудистой системе, существуют убедительные доказательства того, что обычная физическая активность, особенно упражнения с отягощением и ударными нагрузками, предотвращает потерю костной массы, связанную со старением.В метаанализе РКИ было обнаружено, что программы тренировок предотвращают или обращают вспять почти 1% годовой потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра как у женщин в пременопаузе, так и в постменопаузе. ⁸⁷ Физические упражнения значительно снижают риск и количество падений. ^88–92

Риск и частота переломов также снижаются среди активных людей. ^93–95 Среди 3262 здоровых мужчин (средний возраст 44 года), наблюдаемых в течение 21 года, ⁹⁶ интенсивная физическая активность на исходном уровне была связана со снижением частоты переломов шейки бедра (отношение рисков 0.38, 95% ДИ от 0,16 до 0,91). Это наблюдение подтверждает результаты более раннего исследования, согласно которому частота переломов была ниже среди людей, которые выполняли больше нагрузок, чем среди людей, ведущих сидячий образ жизни. ⁹⁷

Таким образом, обычная физическая активность, по-видимому, важна для предотвращения потери минеральной плотности костей и остеопороза, особенно у женщин в постменопаузе. Преимущества явно перевешивают потенциальные риски, особенно для пожилых людей.

Вторичная профилактика

Предварительные данные рандомизированного контролируемого исследования показывают, что физические упражнения эффективны для повышения плотности костей у пожилых женщин (75–85 лет) с низкой минеральной плотностью костей.⁹⁸ В этом 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании 98 женщин были случайным образом распределены для участия в тренировках с отягощениями ( n, = 32), тренировках на ловкость ( n, = 34) или растяжке (имитация упражнений, n = 32). Тренировка ловкости привела к значительному увеличению плотности кортикальной кости на 0,5% (стандартная ошибка среднего [SEM] 0,2%) на диафизе большеберцовой кости, а тренировка с отягощениями привела к значительному увеличению плотности кортикальной кости на 1,4% (SEM 0,6% ) на радиальном валу; группа растяжения испытала потерю плотности кортикальной кости.⁹⁸ Кроме того, исследование с участием женщин с остеопенией в раннем постменопаузе показало, что двухлетняя программа интенсивных тренировок эффективна в снижении скорости потери костной массы. ⁹⁹

Таким образом, предварительные данные показывают, что регулярная физическая активность является эффективной вторичной профилактической стратегией для поддержания здоровья костей и борьбы с остеопорозом.

Физическая активность или физическая подготовка?

Физическая подготовка относится к физиологическому состоянию благополучия, которое позволяет удовлетворять потребности повседневной жизни или обеспечивает основу для спортивных результатов, или и то, и другое.Связанная со здоровьем физическая подготовка включает в себя компоненты физической подготовки, связанные с состоянием здоровья, включая сердечно-сосудистую, опорно-двигательную, композицию тела и обмен веществ. В крупных эпидемиологических исследованиях физическая активность и физическая подготовка часто используются как взаимозаменяемые, причем физическая подготовка обычно рассматривается как более точный (хотя и косвенный) показатель физической активности, чем самооценка. ¹⁰⁰

Физическая подготовка, по-видимому, похожа на физическую активность в отношении заболеваемости и смертности ² ^, ³⁴, но в большей степени предсказывает последствия для здоровья, чем физическая активность.⁶ ^, ²⁹ ^, ¹⁰⁰ Большинство анализов показали снижение как минимум на 50% смертности среди людей с хорошей физической подготовкой по сравнению с людьми с низкой степенью физической подготовки (см. Приложение 2, доступное на сайте www.cmaj.ca). / cgi / content / full / 174/6/801 / DC1). ²⁹

Тем не менее, и физическая активность, и физическая форма являются сильными предикторами риска смерти. ²⁹ Для получения точных оценок физической активности многие консультанты по фитнесу полагаются на первичные (критериальные и «золотые») стандарты измерения расхода энергии, такие как прямое наблюдение за движением или, в лаборатории, метод воды с двойной маркировкой или косвенная калориметрия.¹⁰¹ На практике, однако, измерения физической активности и расхода энергии получают с помощью мониторов сердечного ритма и датчиков движения (шагомеров и акселерометров). Эти устройства будут кратко рассмотрены в сопутствующей статье в номере от 28 марта.

Оценка физической подготовки часто невозможна или нецелесообразна в крупных популяционных исследованиях. К счастью, такие исследования неизменно демонстрируют обратный градиент риска для здоровья в разных группах физической активности, о которых сообщают сами.С точки зрения общественного здравоохранения, Блэр и его коллеги ⁶ утверждали, что предпочтительнее поощрять людей становиться более физически активными, чем становиться физически здоровыми, поскольку, как они заявили, малоподвижные люди, вероятно, достигнут последнего, если они будут делать то же самое. бывший.

Скелетно-мышечная форма: смена парадигмы

Улучшение показателей состояния здоровья может происходить в результате повышения уровня физической активности при отсутствии изменений в аэробной форме.Это особенно очевидно у пожилых людей, где регулярная физическая активность может привести к снижению факторов риска хронических заболеваний и инвалидности ³ ^, ⁹ ^, ¹⁰ без заметного изменения традиционных физиологических маркеров производительности (например, сердечных выход и окислительный потенциал). ³ Кроме того, обычная физическая активность может улучшить состояние опорно-двигательного аппарата. ⁹ ^, ¹⁰ Появляется все больше свидетельств того, что улучшение мышечно-скелетной формы связано с улучшением общего состояния здоровья и снижением риска хронических заболеваний и инвалидности.⁹ ^, ¹⁰ Это исследование привело к смещению акцента в исследованиях, связанных с пользой для здоровья от деятельности, которая нагружает опорно-двигательный аппарат.

Состояние опорно-двигательного аппарата особенно важно для пожилых людей и их способности сохранять функциональную независимость. Фактически, многие виды повседневной деятельности не требуют большой аэробной нагрузки, но зависят от одного или нескольких компонентов мышечно-скелетной подготовки. ⁹ ^, ¹⁰ Как указывалось ранее, ¹⁰ «Многие здоровые пожилые люди могут находиться на функциональном пороге зависимости или приближаться к нему, при этом они рискуют потерять способность выполнять повседневную деятельность.При дальнейшем ухудшении опорно-двигательного аппарата человек может потерять способность выполнять повседневные действия, например вставать со стула или подниматься по лестнице ». Это представляет собой цикл упадка, когда снижение мышечно-скелетной формы приводит к бездействию и дальнейшей зависимости. Как показано на рисунке, улучшение функции опорно-двигательного аппарата имеет огромный потенциал для отсрочки или устранения наступления инвалидности, зависимости и хронических заболеваний. ⁹ ^, ¹⁰ Например, предыдущие продольные исследования показали, что люди с высоким уровнем мышечной силы имеют меньше функциональных ограничений ¹⁰² ^, ¹⁰³ и более низкую частоту хронических заболеваний, таких как диабет, инсульт, артрит, ишемическая болезнь сердца и легочные заболевания.¹⁰³

Рис. 3: Теоретическая взаимосвязь между опорно-двигательным аппаратом и независимой жизнью на протяжении всей жизни человека. По мере того как человек стареет, его или ее опорно-двигательное оборудование (то есть мышечная сила, мышечная выносливость, мышечная сила или гибкость) снижается, так что небольшое нарушение может привести к инвалидности. Многие пожилые люди в настоящее время живут рядом или ниже функционального порога зависимости. Высокий уровень (или улучшение) опорно-двигательного аппарата повысит способность соответствовать требованиям повседневной жизни и позволит человеку сохранять функциональную независимость в течение более длительного периода.⁹ ^, ¹⁰

Два недавних систематических обзора ⁹ ^, ¹⁰ показали, что улучшение опорно-двигательного аппарата положительно связано с функциональной независимостью, подвижностью, гомеостазом глюкозы, здоровьем костей, психологическим благополучием и здоровьем. общее качество жизни и отрицательно связано с риском падений, болезней и преждевременной смерти. Вмешательства, улучшающие мышечно-скелетную форму, оказываются особенно важными для улучшения состояния здоровья ослабленных пожилых людей (с низким костно-мышечным резервом).⁹ ^, ¹⁰ Это исследование ясно показало важность участия в деятельности, которая нагружает опорно-двигательный аппарат, и подтверждается результатами недавнего эпидемиологического исследования. ¹⁰⁴ Эти данные прямо подтверждают недавнюю рекомендацию о том, чтобы тренировки с отягощениями и упражнения на гибкость выполнялись не реже двух раз в неделю для поддержания функционального статуса, повышения физической активности на протяжении всей жизни и повышения общего качества жизни.³ ^, ¹⁰⁵

Какой физической активности достаточно?

Очевидно, что физическая активность играет важную роль в предотвращении хронических заболеваний и преждевременной смерти. ¹⁴ Тем не менее, остаются сомнения относительно оптимального «объема» (частоты, продолжительности и интенсивности упражнений) и минимального объема для пользы для здоровья, в частности, влияния интенсивности (например, умеренная или сильная) на состояние здоровья. Есть свидетельства того, что интенсивность физической активности обратно и линейно связана со смертностью.¹⁴ Ранняя работа Паффенбаргера и соавторов ¹⁰⁶ показала, что регулярная физическая активность (расходование> 2000 ккал [8400 кДж] в неделю) была связана со средним увеличением ожидаемой продолжительности жизни на 1-2 года к 80 годам, и что преимущества были линейными даже при более низких уровнях расхода энергии. Последующие исследования показали, что средний расход энергии около 1000 ккал (4200 кДж) в неделю связан со снижением смертности от всех причин на 20–30%. ¹⁴ ^, ¹⁰⁶ ^, ¹⁰⁷ В настоящее время большинство организаций и специалистов в области здравоохранения и фитнеса отстаивают минимальный объем упражнений, который расходует 1000 ккал (4200 кДж) в неделю, и признают дополнительные преимущества более высоких затрат энергии.

Недавно исследователи предположили, что даже более низкие уровни еженедельного расхода энергии могут быть связаны с пользой для здоровья. ^107–109 Объем упражнений, составляющий примерно половину от того, что рекомендуется в настоящее время, может быть достаточным, ¹⁴, особенно для людей с тяжелыми физическими недостатками, слабых и пожилых людей. ⁶ Требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, приносит ли пользу для здоровья потребление всего лишь 500 ккал (2100 кДж) в неделю. Если это так, то люди, ранее ведущие малоподвижный образ жизни, с большей вероятностью будут заниматься физической активностью и вести активный образ жизни.

Отношение доза-реакция между физической активностью и состоянием здоровья, описанное выше, обычно относится к сердечно-сосудистым заболеваниям и преждевременной смерти от любой причины. Однако то же самое может относиться и к другим преимуществам для здоровья, связанным с физической активностью. Например, как упоминалось ранее, умеренно интенсивные упражнения (≥ 5,5 МЕТ в течение не менее 40 минут в неделю) и сердечно-сосудистая система (> 31 мл кислорода на килограмм в минуту) являются эффективными профилактическими стратегиями против диабета 2 типа.⁴⁸ Было также показано, что у пациентов с диабетом 2 типа ходьба более 2 часов в неделю снижает риск преждевременной смерти. ⁴⁹

Что касается рака, обзор литературы показал, что умеренная физическая активность (> 4,5 МЕТ) в течение примерно 30–60 минут в день имела больший защитный эффект против рака толстой кишки и груди, чем деятельность низкой интенсивности. ⁶⁷ Наибольшее преимущество в снижении заболеваемости раком груди наблюдалось среди женщин, которые занимались умеренной и высокой физической активностью 7 или более часов в неделю.¹¹⁰ Среди пациентов с установленным раком физическая активность, эквивалентная ходьбе 1 или более часов в неделю, была связана с улучшением выживаемости по сравнению с отсутствием упражнений. ⁷⁴ Наибольшее улучшение наблюдалось среди выживших после рака, которые выполняли упражнения, эквивалентные 3-5 часам в неделю в среднем темпе. ⁷⁴

Что касается остеопороза, зависимость физической активности от дозы менее ясна. Однако остеогенная адаптация, по-видимому, зависит от нагрузки и зависит от места.⁹ ^, ¹⁰ ^, ¹¹¹ Соответственно, для оптимального здоровья костей рекомендуется физическая активность, требующая удара или значительной нагрузки. Бег на дистанции до 15–20 миль (24–32 км) в неделю был связан с накоплением или поддержанием минеральной плотности костной ткани, но более длинные дистанции могут быть связаны со снижением минеральной плотности костной ткани. ¹¹²

Как физическая активность и физическая форма улучшают состояние здоровья?

Несколько биологических механизмов могут быть ответственны за снижение риска хронических заболеваний и преждевременной смерти, связанных с повседневной физической активностью.Например, было показано, что обычная физическая активность улучшает состав тела (например, за счет уменьшения абдоминального ожирения и улучшения контроля веса), ⁹ ^, ¹⁰ ^, ^113–116 улучшают липидные липопротеиновые профили (например, за счет снижения уровня триглицеридов, повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [ЛПВП] и снижения соотношения липопротеинов низкой плотности [ЛПНП] к ЛПВП), ⁹ ^, ¹⁰ ^, ^117–123 улучшают уровень глюкозы гомеостаз и чувствительность к инсулину, ³ ^, ⁹ ^, ¹⁰ ^, ^124–126 снижают артериальное давление, ^127–130 улучшают вегетативный тонус, ¹³¹ ¹³² уменьшить системное воспаление; ¹³³ уменьшают свертываемость крови, ¹³⁴ ^, ¹³⁵ улучшают коронарный кровоток, ¹³⁶ увеличивают сердечную функцию ¹³⁷ ^, ¹³⁸ и улучшают эндотелиальную функцию.^139–142 Было показано, что хроническое воспаление, на которое указывают повышенные уровни циркулирующих медиаторов воспаления, таких как С-реактивный белок, тесно связано с большинством хронических заболеваний, профилактике которых способствует физическая нагрузка. Недавние РКИ показали, что физические упражнения могут вызывать заметное снижение уровня С-реактивного белка. ¹⁴³ Каждый из этих факторов может прямо или косвенно объяснять снижение частоты хронических заболеваний и преждевременной смерти среди людей, которые занимаются повседневной физической активностью.

Обычная физическая активность также связана с улучшением психологического благополучия (например, за счет снижения стресса, беспокойства и депрессии ⁹ ^, ¹⁰ ^, ¹⁴⁴). Психологическое благополучие особенно важно для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, но оно также имеет важное значение для профилактики и лечения других хронических заболеваний, таких как диабет, остеопороз, гипертония, ожирение, рак и депрессия.

Изменения функции эндотелия могут быть особенно важной адаптацией к повседневной физической активности. Эндотелиальная дисфункция наблюдалась при старении, курении и множественных хронических заболеваниях, включая ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, инсульт, диабет 2 типа, гипертонию, гиперхолестеринемию и ожирение. ¹¹⁶ Было обнаружено, что регулярная аэробная активность улучшает функцию сосудов у взрослых независимо от изменений других факторов риска ¹⁴² ^, ¹⁴⁵ и, как утверждается, приводит к опосредованному сдвиговым напряжением улучшению эндотелиальной функции, ¹¹⁶, который приносит пользу для здоровья при ряде болезненных состояний.¹⁴⁶

Хотя большинство исследований механизмов того, как физическая активность и физическая форма улучшают показатели здоровья, касались взаимосвязи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и физической активностью, исследователи также оценили основные механизмы, ответственные за снижение риска и тяжести отдельных заболеваний. состояния. Фактически, несмотря на адаптацию, которая приносит глобальную пользу при множественных болезненных состояниях, физическая активность также приводит к специфическим адаптациям, которые влияют на отдельные болезненные состояния.Например, при диабете 2 типа большое значение имеют адаптации, влияющие на гомеостаз глюкозы. Согласно обзору Ivy, ¹⁴⁷ ряд изменений (независимо от изменений массы тела ⁶⁴) происходит в результате регулярной физической активности, включая повышение активности гликогенсинтазы ¹⁴⁸ и гексокиназы, ¹⁴⁹ повышение GLUT-4 экспрессия белка и мРНК, ¹⁴⁸ ^, ¹⁵⁰ и улучшенная плотность капилляров в мышцах (что приводит к улучшенной доставке глюкозы в мышцы).¹⁴⁹ Ряд механизмов может объяснить 46% -ное снижение заболеваемости раком, наблюдаемое при регулярной физической активности, ⁶⁶ включая уменьшение жировых отложений, ⁶⁶ увеличение расхода энергии, компенсирующее диету с высоким содержанием жиров, ⁶⁶ связанное с активностью изменения уровней половых гормонов, иммунной функции, инсулина и инсулиноподобных факторов роста, образования свободных радикалов, ¹⁵¹ и прямого воздействия на опухоль. ¹⁵¹

Большинство предложенных механизмов обсуждались в контексте хронической адаптации, вызванной повседневной физической активностью.Однако недавно исследователи изучили важность резких изменений факторов риска хронических заболеваний. ¹⁵² Превосходный обзор темы, сделанный Томпсоном и его коллегами, показал, что острые динамические упражнения могут приводить к временным изменениям в виде снижения уровня триглицеридов, повышения уровня холестерина ЛПВП, снижения артериального давления (в течение 12–16 часов). , снижение инсулинорезистентности и улучшение контроля глюкозы. ¹⁵² Эти резкие изменения указывают на важную роль индивидуальных тренировок в состоянии здоровья.

Резюме

Существуют неопровержимые доказательства того, что регулярная физическая активность способствует первичной и вторичной профилактике ряда хронических заболеваний и связана со снижением риска преждевременной смерти. Между объемом физической активности и состоянием здоровья существует дифференцированная линейная зависимость, так что наиболее физически активные люди подвергаются наименьшему риску. Однако наибольшее улучшение состояния здоровья наблюдается, когда люди, находящиеся в худшей форме, становятся физически активными.Текущие руководящие принципы деятельности, продвигаемые Министерством здравоохранения Канады, кажутся достаточными для снижения риска для здоровья. Люди, которые занимаются физическими упражнениями на уровне, превышающем рекомендованный в рекомендациях, вероятно, получат дополнительную пользу для здоровья. Программы укрепления здоровья должны быть нацелены на людей всех возрастов, поскольку риск хронических заболеваний начинается в детстве и увеличивается с возрастом.

В следующем выпуске мы рассмотрим, как оценивать связанную со здоровьем физическую форму и уровень активности пациентов, и дадим рекомендации по упражнениям для здоровья.

Благодарности

Это исследование было поддержано Фондом Майкла Смита для исследований в области здравоохранения, Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Канадским фондом инноваций и Фондом развития знаний Британской Колумбии.

Сноски

Эта статья прошла рецензирование.

Авторы: Даррен Уорбертон отвечал за концепцию обзора и написание рукописи. Шеннон Бредин оказал помощь в написании рукописи и фоновом исследовании.Кристал Уитни Николь оказала помощь в проведении предварительных исследований. Все авторы критически рассмотрели статью на предмет интеллектуального содержания и одобрили окончательную версию.

Конкурирующие интересы: Не заявлены.

Для корреспонденции: Доктору Даррену Э. факс 604822-9451; ак[email protected]

ССЫЛКИ

1. Бушар С., Шепард Р.Дж. Физическая активность и здоровье: модель и ключевые понятия. В: Бушар С., Шепард Р.Дж., Стивенс Т., редакторы. Физическая активность и здоровье: международные слушания и заявление о консенсусе . Шампейн (Иллинойс): кинетика человека; 1994. стр. 77-88.

2. Блэр С.Н., Бродни С. Влияние отсутствия физической активности и ожирения на заболеваемость и смертность: современные данные и вопросы исследований. Med Sci Sports Exerc 1999; 31: S646-62.[PubMed] 3. Американский колледж спортивной медицины. Позиционная стойка: упражнения и физическая активность для пожилых людей. Med Sci Sports Exerc 1998; 30: 992-1008. [PubMed]

4. Маколи Э. Физическая активность и психосоциальные результаты. В: Бушар С., Шепард Р.Дж., Стивенс Т., редакторы. Физическая активность, фитнес и здоровье: общие знания . Шампейн (Иллинойс): кинетика человека; 1994. стр. 551-68.

5. Тейлор Р.С., Браун А., Эбрахим С. и др. Реабилитация на основе физических упражнений для пациентов с ишемической болезнью сердца: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Am J Med 2004; 116: 682-92. [PubMed] 6. Блэр С.Н., Ченг Й., держатель JS. Что важнее для определения пользы для здоровья: физическая активность или физическая подготовка? [обсуждение S419-20]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S379-99. [PubMed] 7. Блэр С.Н., Коль Х.В., Паффенбаргер Р.С. мл. И др. Физическая подготовка и общая смертность. Проспективное исследование здоровых мужчин и женщин. JAMA 1989; 262: 2395-401. [PubMed] 8. Паффенбаргер Р.С.-младший, Хайд Р.Т., Хси С.К. и др. Физическая активность, другой образ жизни, сердечно-сосудистые заболевания и долголетие. Acta Med Scand Suppl 1986; 711: 85-91. [PubMed] 9. Warburton DE, Gledhill N, Quinney A. Скелетно-мышечная пригодность и здоровье. Can J Appl Physiol 2001; 26: 217-37. [PubMed] 10. Warburton DE, Gledhill N, Quinney A. Влияние изменений опорно-двигательного аппарата на здоровье. Can J Appl Physiol 2001; 26: 161-216. [PubMed]

11. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Здоровые люди 2000: национальные цели укрепления здоровья и профилактики заболеваний .В. Вашингтон: Министерство здравоохранения и социальных служб США; 1991.

12. Puett DW, Griffin MR. Опубликованные испытания немедикаментозных и неинвазивных методов лечения остеоартрита тазобедренного и коленного суставов. Ann Intern Med 1994; 121: 133-40. [PubMed] 13. Шепард Р.Дж. Абсолютная и относительная интенсивность физической активности в зависимости от дозы. [обсуждение S419-20]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S400-18. [PubMed] 14. Ли И.М., Скерретт П.Дж. Физическая активность и смертность от всех причин: какова зависимость «доза-реакция»? [обсуждение S493-4]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S459-71. [PubMed]

15. Обследование состояния здоровья канадского сообщества . Оттава: Статистическое управление Канады; 2002/03.

16. Моррис Дж. Н., Хеди Дж. А., Раффл П. А. и др. Ишемическая болезнь сердца и физическая нагрузка на работе. Ланцет 1953; 265: 1111-20. [PubMed] 17. Моррис JN, Heady JA. Смертность в связи с физической нагрузкой на работе: предварительная записка по стажу в среднем возрасте. Br J Ind Med 1953; 10: 245-54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 18.Паффенбаргер Р.С. мл., Брэнд Р.Дж., Шольц Р.И. и др. Расход энергии, курение сигарет и уровень артериального давления, связанные со смертью от конкретных заболеваний. Am J Epidemiol 1978; 108: 12-8. [PubMed] 19. Паффенбаргер Р.С., Хейл В.Е. Трудовая деятельность и ишемическая смертность. N Engl J Med 1975; 292: 545-50. [PubMed] 20. Коль HW III. Физическая активность и сердечно-сосудистые заболевания: данные о дозозависимости. [обсуждение S493-4]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S472-83. [PubMed] 21.Берлин JA, Colditz GA. Метаанализ физической активности в профилактике ишемической болезни сердца. Am J Epidemiol 1990; 132: 612-28. [PubMed] 22. Пауэлл К.Э., Томпсон П.Д., Касперсен С.Дж. и др. Физическая активность и частота ишемической болезни сердца. Annu Rev Public Health 1987; 8: 253-87. [PubMed] 23. Ли И.М., Се СС, Паффенбаргер Р.С. Младший. Интенсивность упражнений и долголетие у мужчин. Исследование здоровья выпускников Гарварда. JAMA 1995; 273: 1179-84. [PubMed] 24. Ваннамэти С.Г., Shaper AG, Уокер М.Изменения в физической активности, смертности и заболеваемости ишемической болезнью сердца у пожилых мужчин. Lancet 1998; 351: 1603-8. [PubMed] 25. Ли И.М., Паффенбаргер Р.С. младший. Связь физической активности легкой, умеренной и высокой интенсивности с долголетием. Исследование здоровья выпускников Гарварда. Am J Epidemiol 2000; 151: 293-9. [PubMed] 26. Oguma Y, Sesso HD, Paffenbarger RS Jr и др. Физическая активность и все причины смертности у женщин: обзор доказательств. Br J Sports Med 2002; 36: 162-72.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 27. Macera CA, Hootman JM, Sniezek JE. Основные преимущества физической активности для здоровья населения. Arthritis Rheum 2003; 49: 122-8. [PubMed] 28. Мачера, Калифорния, Пауэлл К.Е. Риск, связанный с популяцией: влияние дозы физической активности. [обсуждение 640-1]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S635-9. [PubMed] 29. Майерс Дж., Кайха А., Джордж С. и др. Фитнес по сравнению с моделями физической активности в прогнозировании смертности у мужчин. Am J Med 2004; 117: 912-8. [PubMed] 30.Ху Ф. Б., Виллетт В. К., Ли Т. и др. Ожирение в сравнении с физической активностью в прогнозировании смертности женщин. N Engl J Med 2004; 351: 2694-703. [PubMed] 31. Блэр С. Н., Камперт Дж. Б., Коль HW III и др. Влияние кардиореспираторной пригодности и других предшественников на сердечно-сосудистые заболевания и общую смертность у мужчин и женщин. JAMA 1996; 276: 205-10. [PubMed] 32. Wessel TR, Arant CB, Olson MB, et al. Связь физического состояния и индекса массы тела с ишемической болезнью сердца и сердечно-сосудистыми событиями у женщин. JAMA 2004; 292: 1179-87. [PubMed] 33. Katzmarzyk PT, Church TS, Blair SN. Кардиореспираторное состояние снижает влияние метаболического синдрома на смертность мужчин от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний. Arch Intern Med 2004; 164: 1092-7. [PubMed] 34. Эриксен Г. Физическая подготовка и изменение смертности: выживает сильнейший. Sports Med 2001; 31: 571-6. [PubMed] 35. Эриксен Г., Листол К., Бьорнхольт Дж. И др. Изменения физической подготовки и изменения смертности. Ланцет 1998; 352: 759-62. [PubMed] 36. Блэр С.Н., Коль Х.В. III, Барлоу С.Э. и др. Изменения физической формы и общей смертности. Перспективное исследование здоровых и нездоровых мужчин. JAMA 1995; 273: 1093-8. [PubMed] 37. Bijnen FC, Feskens EJ, Caspersen CJ, et al. Исходная и предыдущая физическая активность в отношении смертности у пожилых мужчин: исследование Zutphen Elderly Study. Am J Epidemiol 1999; 150: 1289-96. [PubMed] 38. Майерс Дж., Пракаш М., Фроеличер В. и др. Тренировочная способность и смертность мужчин, направленных на тестирование с физической нагрузкой. N Engl J Med 2002; 346: 793-801. [PubMed] 39. Огума Ю., Шинода-Тагава Т. Физическая активность снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин: обзор и метаанализ. Am J Prev Med 2004; 26: 407-18. [PubMed] 40. Ваннамэти С.Г., Шейпер А.Г., Уокер М. Физическая активность и смертность пожилых мужчин с диагностированной ишемической болезнью сердца. Тираж 2000; 102: 1358-63. [PubMed] 41. Джоллифф Дж. А., Рис К., Тейлор Р. С. и др. Реабилитация на основе физических упражнений при ишемической болезни сердца. Кокрановская база данных Syst Rev 2001; (1): CD001800. [PubMed] 42. Хамбрехт Р., Нибауэр Дж., Марбургер С. и др. Различная интенсивность физической активности в свободное время у пациентов с ишемической болезнью сердца: влияние на кардиореспираторное состояние и прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 468-77. [PubMed] 43. Франклин Б.А., Суэйн Д.П., Шепард Р.Дж. Новые взгляды на назначение физических упражнений для пациентов с коронарной болезнью. J Cardiovasc Nurs 2003; 18: 116-23.[PubMed] 44. Блюменталь Дж. А., Рейески В. Дж., Уолш-Риддл М. и др. Сравнение высокоинтенсивных и низкоинтенсивных тренировок в начале после острого инфаркта миокарда. Am J Cardiol 1988; 61: 26-30. [PubMed] 45. Helmrich SP, Ragland DR, Paffenbarger RS Jr. Профилактика инсулиннезависимого сахарного диабета с помощью физической активности. Med Sci Sports Exerc 1994; 26: 824-30. [PubMed] 46. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW и др. Физическая активность и снижение частоты инсулиннезависимого сахарного диабета. N Engl J Med 1991; 325: 147-52. [PubMed] 47. Мэнсон Дж. Э., Натан Д. М., Кролевски А. С. и др. Проспективное исследование физических упражнений и заболеваемости диабетом среди врачей-мужчин в США. JAMA 1992; 268: 63-7. [PubMed] 48. Линч Дж., Хельмрих С.П., Лакка Т.А. и др. Умеренно интенсивные физические нагрузки и высокий уровень кардиореспираторной подготовки снижают риск инсулиннезависимого сахарного диабета у мужчин среднего возраста. Arch Intern Med 1996; 156: 1307-14. [PubMed] 49. Грегг Э.В., Герцофф РБ, Касперсен С.Дж. и др.Связь ходьбы и смертности среди взрослых в США с диабетом. Arch Intern Med 2003; 163: 1440-7. [PubMed] 50. Туомилехто Дж., Линдстром Дж., Эрикссон Дж. Г. и др. Профилактика сахарного диабета 2 типа путем изменения образа жизни среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50. [PubMed] 51. Лааксонен Д.Е., Линдстром Дж., Лакка Т.А. и др. Физическая активность в профилактике диабета 2 типа: финское исследование по профилактике диабета. Диабет 2005; 54: 158-65.[PubMed] 52. Уильямсон Д.Ф., Виникор Ф., Боуман Б.А. Первичная профилактика сахарного диабета 2 типа путем изменения образа жизни: значение для политики здравоохранения. Ann Intern Med 2004; 140: 951-7. [PubMed] 53. Ноулер WC, Барретт-Коннор Э., Фаулер С.Е. и др. Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью изменения образа жизни или метформина. N Engl J Med 2002; 346: 393-403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 54. Вей М., Гиббонс Л. В., Камперт Дж. Б. и др. Низкая кардиореспираторная подготовка и отсутствие физической активности как предикторы смертности у мужчин с диабетом 2 типа. Ann Intern Med 2000; 132: 605-11. [PubMed] 55. Кацмарзик П.Т., Черч Т.С., Янссен I и др. Метаболический синдром, ожирение и смертность: влияние кардиореспираторной пригодности. Уход за диабетом 2005; 28: 391-7. [PubMed] 56. Агурс-Коллинз Т.Д., Куманьика С.К., Тен Хаве Т.Р. и др. Рандомизированное контролируемое исследование снижения веса и упражнений для лечения диабета у пожилых афроамериканцев. Diabetes Care 1997; 20: 1503-11. [PubMed] 57. Данстан Д.В., Дали Р.М., Оуэн Н. и др.Высокоинтенсивные тренировки с отягощениями улучшают гликемический контроль у пожилых пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Care 2002; 25: 1729-36. [PubMed] 58. Данстан Д.В., Дали Р.М., Оуэн Н. и др. Тренировок с отягощениями в домашних условиях недостаточно для поддержания улучшенного гликемического контроля после тренировок с учителем у пожилых людей с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 2005; 28: 3-9. [PubMed] 59. Дунстан Д.В., Мори Т.А., Пудди И.Б. и др. Независимые и комбинированные эффекты аэробных упражнений и потребления рыбы с пищей на липиды сыворотки и гликемический контроль при NIDDM.Рандомизированное контролируемое исследование. Diabetes Care 1997; 20: 913-21. [PubMed] 60. Cauza E, Hanusch-Enserer U, Strasser B и др. Относительная польза от тренировок на выносливость и силовых тренировок для метаболических факторов и функции мышц у людей с сахарным диабетом 2 типа. Arch Phys Med Rehabil 2005; 86: 1527-33. [PubMed] 61. Холтен М.К., Зачо М., Гастер М. и др. Силовые тренировки увеличивают опосредованное инсулином поглощение глюкозы, содержание GLUT4 и передачу сигналов инсулина в скелетных мышцах у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 2004; 53: 294-305. [PubMed] 62. Хонкола А., Форсен Т., Эрикссон Дж. Тренировки с отягощениями улучшают метаболический профиль у людей с диабетом 2 типа. Acta Diabetol 1997; 34: 245-8. [PubMed] 63. Хсиа Дж., Ву Л., Аллен С. и др. Физическая активность и риск диабета у женщин в постменопаузе. Am J Prev Med 2005; 28: 19-25. [PubMed] 64. Бул Н.Г., Хаддад Э., Кенни Г.П. и др. Влияние физических упражнений на гликемический контроль и массу тела при сахарном диабете 2 типа: метаанализ контролируемых клинических испытаний. JAMA 2001; 286: 1218-27. [PubMed] 65. Ли IM. Физическая активность и профилактика рака — данные эпидемиологических исследований. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 1823-7. [PubMed] 66. Шепард Р.Дж., Футчер Р. Физическая активность и рак: как обеспечить максимальную защиту? Crit Rev Oncog 1997; 8: 219-72. [PubMed] 67. Thune I, Furberg AS. Физическая активность и риск рака: доза-реакция и рак, на всех участках и в зависимости от участка. [обсуждение S609-10]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S530-50.[PubMed] 68. Паффенбаргер Р.С. младший, Ли И.М., Крыло А.Л. Влияние физической активности на частоту локальных онкологических заболеваний у выпускников колледжей. Adv Exp Med Biol 1992; 322: 7-15. [PubMed] 69. Ваннамэти Г., Шейпер АГ, Макфарлейн П.В. Частота сердечных сокращений, физическая активность и смертность от рака и других не сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Epidemiol 1993; 137: 735-48. [PubMed] 70. Камперт Дж. Б., Блэр С. Н., Барлоу К. Э. и др. Физическая активность, физическая подготовка, а также смертность от всех причин и рака: проспективное исследование мужчин и женщин. Ann Epidemiol 1996; 6: 452-7. [PubMed] 71. Sesso HD, Паффенбаргер Р.С. младший, Ли И.М. Физическая активность и риск рака груди в исследовании здоровья выпускников колледжа (США). Контроль причин рака 1998; 9: 433-9. [PubMed] 72. Рохан Т.Э., Фу В., Хиллер Дж. Э. Физическая активность и выживаемость от рака груди. Eur J Cancer Prev 1995; 4: 419-24. [PubMed]

73. Курнея К.С., Джонс Л.В., Фейри А.С. и др. Физическая активность у выживших после рака: последствия для рецидивов и смертности. Терапия рака 2004; 2: 1-12.

74. Holmes MD, Chen WY, Feskanich D, et al. Физическая активность и выживаемость после диагностики рака груди. JAMA 2005; 293: 2479-86. [PubMed] 75. Хейдон А.М., Макиннис Р., Инглиш Д. и др. Влияние физической активности и размера тела на выживаемость после диагноза колоректального рака. Кишечник 2005; 1: 62-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 76. Каннингем А.Дж., Эдмондс К.В., Дженкинс Г.П. и др. Рандомизированное контролируемое исследование влияния групповой психологической терапии на выживаемость у женщин с метастатическим раком груди. Психоонкология 1998; 7: 508-17. [PubMed] 77. Джонс Л.В., Ив Н.Д., Курнея К.С. и др. Влияние тренировок на противоопухолевую эффективность доксорубицина в ксенотрансплантатах рака молочной железы MDA-MB-231. Clin Cancer Res 2005; 11: 6695-8. [PubMed] 78. Адамсен Л., Мидтгаард Дж., Рорт М. и др. Осуществимость, физические возможности и польза для здоровья многомерной программы упражнений для онкологических больных, проходящих химиотерапию. Support Care Cancer 2003; 11: 707-16. [PubMed] 79. Маккензи, округ Колумбия.По бокам в лодке — гонка против рака груди. CMAJ 1998; 159 (4): 376-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 80. Маккензи, округ Колумбия, Калда А.Л. Влияние упражнений на верхние конечности на вторичную лимфедему у пациентов с раком груди: пилотное исследование. J Clin Oncol 2003; 21: 463-6. [PubMed] 81. Сегал Р.Дж., Рид Р.Д., Курнея К.С. и др. Упражнения с отягощениями у мужчин, получающих андрогенную депривационную терапию по поводу рака простаты. J Clin Oncol 2003; 21: 1653-9. [PubMed] 82. Гальвао Д.А., Ньютон РУ. Обзор исследований интервенционных упражнений у онкологических больных. J Clin Oncol 2005; 23: 899-909. [PubMed] 83. Berard A, Bravo G, Gauthier P. Мета-анализ эффективности физической активности для предотвращения потери костной массы у женщин в постменопаузе. Osteoporos Int 1997; 7: 331-7. [PubMed] 84. Келли Г.А. Упражнения и региональная минеральная плотность костной ткани у женщин в постменопаузе: метааналитический обзор рандомизированных исследований. Am J Phys Med Rehabil 1998; 77: 76-87. [PubMed] 85. Келли Г. Аэробные упражнения и минеральная плотность костей поясничного отдела позвоночника у женщин в постменопаузе: метаанализ. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 143-52. [PubMed] 86. Бонайути Д., Ши Б., Айовин Р. и др. Упражнения для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Кокрановская база данных Syst Rev 2002; (3): CD000333. [PubMed] 87. Wolff I, van Croonenborg JJ, Kemper HC, et al. Влияние программ тренировок на костную массу: метаанализ опубликованных контролируемых исследований у женщин в пре- и постменопаузе. Osteoporos Int 1999; 9: 1-12. [PubMed] 88. Тинетти М.Э., Бейкер Д.И., МакЭвей Г. и др.Многофакторное вмешательство для снижения риска падения среди пожилых людей, живущих в сообществе. N Engl J Med 1994; 331: 821-7. [PubMed] 89. Вольф С.Л., Барнхарт Х.Х., Катнер Н.Г. и др. Снижение дряхлости и падений у пожилых людей: исследование тайцзи и компьютеризированная тренировка равновесия. Атланта Группа ФИКСИТ. Хрупкость и травмы: совместные исследования методов вмешательства. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 489-97. [PubMed] 90. Картер Н.Д., Хан К.М., Пети М.А. и др. Результаты 10-недельной программы тренировки силы и равновесия для снижения факторов риска падений: рандомизированное контролируемое исследование с участием женщин в возрасте 65–75 лет с остеопорозом. Br J Sports Med 2001; 35: 348-51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 91. Лю-Амвросий Т., Хан К.М., Энг Дж. Дж. И др. Тренировки на сопротивление и ловкость снижают риск падений у женщин в возрасте от 75 до 85 лет с низкой костной массой: 6-месячное рандомизированное контролируемое исследование. J Am Geriatr Soc 2004; 52: 657-65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 92. Шоу Дж. М., Сноу С. М.. Упражнения с отягощенным жилетом улучшают показатели риска падений у пожилых женщин. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1998; 53: M53-8. [PubMed] 93. Грегг Э.В., Перейра М.А., Касперсен С.Дж.Физическая активность, падения и переломы среди пожилых людей: обзор эпидемиологических данных. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 883-93. [PubMed] 94. Стивенс Дж. А., Пауэлл К. Э., Смит С. М. и др. Физическая активность, функциональные ограничения и риск переломов при падении у пожилых людей, живущих в сообществе. Ann Epidemiol 1997; 7: 54-61. [PubMed] 95. Картер Н.Д., Каннус П., Хан К.М. Упражнения для предотвращения падений у пожилых людей: систематический обзор литературы, изучающий обоснование и доказательства. Sports Med 2001; 31: 427-38. [PubMed] 96. Куяла У.М., Каприо Дж., Каннус П. и др. Физическая активность и риск остеопоротического перелома шейки бедра у мужчин. Arch Intern Med 2000; 160: 705-8. [PubMed] 97. Йоакимсен Р.М., Фоннебо В., Магнус Дж. Х. и др. Исследование Тромсё: физическая активность и частота переломов у населения среднего возраста. J Bone Miner Res 1998; 13: 1149-57. [PubMed] 98. Лю-Амвросий Т.Ю., Хан К.М., Энг Дж.Дж. и др. Тренировки с отягощениями и ловкостью увеличивают плотность кортикальной кости у женщин 75-85 лет с низкой костной массой: 6-месячное рандомизированное контролируемое исследование. J Clin Densitom 2004; 7: 390-8. [PubMed] 99. Кеммлер В., Лаубер Д., Вайнек Дж. И др. Преимущества 2-летних интенсивных упражнений на плотность костей, физическую форму и липиды крови у женщин с остеопенией в раннем постменопаузе: результаты исследования по профилактике остеопороза (EFOPS) в Эрлангене. Arch Intern Med 2004; 164: 1084-91. [PubMed] 100. Williams PT. Физическая подготовка и активность как отдельные факторы риска сердечных заболеваний: метаанализ. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: 754-61.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 101. Сирар-младший, Пейт Р. Оценка физической активности у детей и подростков. Sports Med 2001; 31: 439-54. [PubMed] 102. Brill PA, Macera CA, Davis DR, et al. Мышечная сила и физическая функция. Med Sci Sports Exerc 2000; 32: 412-6. [PubMed] 103. Рантанен Т., Масаки К., Фоли Д. и др. Сила захвата меняется в течение 27 лет у японско-американских мужчин. J Appl Physiol 1998; 85: 2047-53. [PubMed] 104. Кацмарзик П.Т., Крейг К.Л. Состояние опорно-двигательного аппарата и риск смерти. Med Sci Sports Exerc 2002; 34: 740-4. [PubMed] 105. Блэр С.Н., Ламонте М.Дж., Ничаман М.З. Рекомендации по развитию физической активности: сколько достаточно? Am J Clin Nutr 2004; 79: 913S-20S. [PubMed] 106. Паффенбаргер Р.С. мл., Хайд Р.Т., Винг А.Л. и др. Физическая активность, общая смертность и долголетие выпускников колледжей. N Engl J Med 1986; 314: 605-13. [PubMed] 107. Паффенбаргер Р.С. мл., Хайд Р.Т., Винг А.Л. и др. Связь изменений уровня физической активности и других характеристик образа жизни со смертностью мужчин. N Engl J Med 1993; 328: 538-45. [PubMed] 108. Куши Л.Х., Фи Р.М., Фолсом А.Р. и др. Физическая активность и смертность у женщин в постменопаузе. JAMA 1997; 277: 1287-92. [PubMed] 109. Леон А.С., Коннетт Дж., Джейкобс Д.Р. мл. И др. Уровни физической активности в свободное время и риск ишемической болезни сердца и смерти. Испытание вмешательства множественных факторов риска. JAMA 1987; 258: 2388-95. [PubMed] 110. Rockhill B, Willett WC, Hunter DJ и др. Проспективное исследование рекреационной физической активности и риска рака груди. Arch Intern Med 1999; 159: 2290-6. [PubMed] 111. Керр Д., Мортон А., Дик И. и др. Воздействие физических упражнений на костную массу у женщин в постменопаузе зависит от места и нагрузки. J Bone Miner Res 1996; 11: 218-25. [PubMed] 112. Браун Дж. П., Хосе Р. Г.. Руководство по клинической практике 2002 г. по диагностике и лечению остеопороза в Канаде [опубликованные исправления в CMAJ 2003; 168 (4): 400, 2003; 168 (6): 676 и 2003; 168 (5): 544]. CMAJ 2002; 167 (10 доп.): S1-34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 113.Seidell JC, Cigolini M, Deslypere JP и др. Распределение жира в организме в зависимости от физической активности и курения у 38-летних европейских мужчин. Европейское исследование распределения жиров. Am J Epidemiol 1991; 133: 257-65. [PubMed] 114. Tremblay A, Despres JP, Leblanc C, et al. Влияние интенсивности физических нагрузок на ожирение и распределение жира. Am J Clin Nutr 1990; 51: 153-7. [PubMed] 115. Слэттери М.Л., Макдональд А., Бильд Д.Е. и др. Связь жировых отложений и их распределения с диетой, физической активностью, алкоголем и курением у чернокожих и белых. Am J Clin Nutr 1992; 55: 943-9. [PubMed] 116. Майорана А., О’Дрисколл Дж., Тейлор Р. и др. Физические упражнения и сосудорасширяющая система оксида азота. Sports Med 2003; 33: 1013-35. [PubMed] 117. Берг А., Халле М., Франц И. и др. Физическая активность и метаболизм липопротеинов: эпидемиологические данные и клинические испытания. Eur J Med Res 1997; 2: 259-64. [PubMed] 118. Галле М., Берг А., фон Штайн Т. и др. Липопротеин (а) у спортсменов на выносливость, силовых атлетов и лиц, ведущих малоподвижный образ жизни. Med Sci Sports Exerc 1996; 28: 962-6. [PubMed] 119. O’Connor GT, Hennekens CH, Willett WC, et al. Физические упражнения и снижение риска нефатального инфаркта миокарда. Am J Epidemiol 1995; 142: 1147-56. [PubMed] 120. DuRant RH, Baranowski T., Rhodes T, et al. Связь между концентрацией липидов и липопротеинов в сыворотке крови и физической активностью, физической подготовкой и составом тела у детей младшего возраста. J Pediatr 1993; 123: 185-92. [PubMed] 121. Скажите Г.С., Веллар ОД. Физическая подготовка, физическая активность и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у подростков: Молодежное исследование Осло. Prev Med 1988; 17: 12-24. [PubMed] 122. Таймела С., Виикари Дж. С., Поркка К. В. и др. Уровни липопротеинов (а) у детей и молодых людей: влияние физической активности. Исследование сердечно-сосудистого риска у молодых финнов. Acta Paediatr 1994; 83: 1258-63. [PubMed] 123. Бренес Дж., Дируотер С., Шапера Р. и др. Концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности у физически активных и малоподвижных пациентов с повреждениями спинного мозга. Arch Phys Med Rehabil 1986; 67: 445-50. [PubMed] 124.Валлберг-Хенрикссон Х., Ринкон Дж., Зиерат Младший. Упражнения при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета. Sports Med 1998; 25: 25-35. [PubMed] 125. Молодой JC. Назначение физических упражнений лицам с нарушением обмена веществ. Практические соображения. Sports Med 1995; 19: 43-54. [PubMed] 126. Келли DE, Goodpaster BH. Влияние физической активности на действие инсулина и толерантность к глюкозе при ожирении. Med Sci Sports Exerc 1999; 31: S619-23. [PubMed] 127. Блэр С. Н., Гудиер Н. Н., Гиббонс Л. В. и др.Физическая подготовка и частота гипертонии у здоровых мужчин и женщин с нормальным давлением. JAMA 1984; 252: 487-90. [PubMed] 128. Американский колледж спортивной медицины. Позиция стойки: Физическая активность, физическая подготовка, гипертония. Med Sci Sports Exerc 1993; 25: i-x. [PubMed] 129. Паффенбаргер Р.С. младший, Юнг Д.Л., Леунг Р.В. и др. Физическая активность и артериальная гипертензия: эпидемиологический взгляд. Ann Med 1991; 23: 319-27. [PubMed] 130. Паффенбаргер Р.С. младший, Винг А.Л., Хайд РТ и др.Физическая активность и заболеваемость гипертонией у выпускников колледжей. Am J Epidemiol 1983; 117: 245-57. [PubMed] 131. Адамопулос С., Пьеполи М., Макканс А. и др. Сравнение различных методов оценки симпатовагального баланса при хронической застойной сердечной недостаточности, вторичной по отношению к ишемической болезни сердца. Am J Cardiol 1992; 70: 1576-82. [PubMed] 132. Тюкинхой С., Беохар Н., Хси М. Улучшение восстановления сердечного ритма после кардиологической реабилитации. J. Cardiopulm Rehabil 2003; 23: 84-7.[PubMed] 133. Адамопулос С., Париссис Дж., Кроупис С. и др. Физическая культура снижает периферические маркеры воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Eur Heart J 2001; 22: 791-7. [PubMed] 134. Физическая активность и здоровье сердечно-сосудистой системы. Группа разработки консенсуса NIH по физической активности и сердечно-сосудистым заболеваниям. JAMA 1996; 276: 241-6. [PubMed] 135. Раурама Р., Салонен Дж. Т., Сеппанен К. и др. Подавление агрегации тромбоцитов физическими упражнениями средней интенсивности: рандомизированное клиническое испытание с участием мужчин с избыточным весом. Circulation 1986; 74: 939-44. [PubMed] 136. Хамбрехт Р., Вольф А., Гилен С. и др. Влияние упражнений на коронарную эндотелиальную функцию у пациентов с ишемической болезнью сердца. N Engl J Med 2000; 342: 454-60. [PubMed] 137. Warburton DER, Gledhill N, Jamnik V и др. Индуцированная гиперволемия, сердечная функция, VO ₂ _max и производительность высококлассных велосипедистов. Med Sci Sports Exerc 1999; 31: 800-8. [PubMed] 138. Warburton DE, Haykowsky MJ, Quinney HA и др.Увеличение объема крови и кардиореспираторная функция: влияние тренировочного режима. Med Sci Sports Exerc 2004; 36: 991-1000. [PubMed] 139. Gokce N, Vita JA, Bader DS и др. Влияние упражнений на функцию эндотелия верхних и нижних конечностей у пациентов с ишемической болезнью сердца. Am J Cardiol 2002; 90: 124-7. [PubMed] 140. Кобаяси Н., Цуруя Ю., Ивасава Т. и др. Физические упражнения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью улучшают функцию эндотелия, преимущественно в тренированных конечностях. Circ J 2003; 67: 505-10. [PubMed] 141. Хамбрехт Р., Гилен С., Линке А. и др. Влияние физических упражнений на функцию левого желудочка и периферическое сопротивление у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: рандомизированное исследование. JAMA 2000; 283: 3095-101. [PubMed] 142. Макгэвок Дж., Мандич С., Леванчук Р. и др. Сердечно-сосудистые адаптации к тренировкам у женщин в постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа. Кардиоваск Диабетол 2004; 3: 3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 143.Никлас Б.Дж., Ю Т., Пахор М. Поведенческие методы лечения хронического системного воспаления: влияние диетической потери веса и физических упражнений [обзор]. CMAJ 2005; 172 (9): 1199-209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 144. Данн А.Л., Триведи М.Х., О’Нил Х.А. Влияние дозозависимой физической активности на исходы депрессии и тревоги. [обсуждение 609-10]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S587-97. [PubMed] 145. Феррейра I, Twisk JW, Stehouwer CD и др. Продольные изменения VO ₂ _max: ассоциации с ТИМ сонной артерии и ригидностью артерий. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 1670-8. [PubMed] 146. Лафлин М. Х., Лекция в Мемориале Джозефа Б. Вулфа. Физическая активность в профилактике и лечении ишемической болезни сердца: линия битвы — упражнения в биологии сосудов. Med Sci Sports Exerc 2004; 36: 352-62. [PubMed] 147. Айви JL. Роль физических упражнений в профилактике и лечении инсулинорезистентности и инсулиннезависимого сахарного диабета. Sports Med 1997; 24: 321-36. [PubMed] 148. Крист-Робертс С.Ю., Пратипанаватр Т., Пратипанаватр В. и др.Физические упражнения увеличивают активность гликогенсинтазы и экспрессию GLUT4, но не передачу сигналов инсулина у субъектов с избыточной массой тела, не страдающих диабетом, и пациентов с диабетом 2 типа. Метаболизм 2004; 53: 1233-42. [PubMed] 149. Мандроукас К., Кроткевский М., Хедберг М. и др. Физическая культура у полных женщин. Влияние морфологии, биохимии и функции мышц. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1984; 52: 355-61. [PubMed] 150. Дела Ф., Плуг Т., Хандберг А. и др. Физические тренировки увеличивают мышечный белок GLUT4 и мРНК у пациентов с NIDDM. Диабет 1994; 43: 862-5. [PubMed] 151. Westerlind KC. Физическая активность и профилактика рака — механизмы. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 1834-40. [PubMed] 152. Томпсон П.Д., Кроуз С.Ф., Гудпастер Б. и др. Острая и хроническая реакция на упражнения. [обсуждение S452-3]. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: S438-45. [PubMed]

Новая функция ChaRM с пакетом обновления 10: расширенные функции процедуры утверждения

Сегодня доступен SP10! А вот и новая функция:

Начиная с SAP Solution Manager версии 7.10, блок назначения процедуры утверждения из стандарта CRM был интегрирован, расширен и использован в запросе на изменение.

Процедура утверждения позволяет клиентам использовать «рабочий процесс утверждения», который выполняется в процессе запроса на изменение. Клиенты могут определить несколько различных процедур утверждения — каждая процедура утверждения состоит из одного или нескольких этапов утверждения. У каждого шага утверждения есть имя, а также целевая функция делового партнера, которая должна выполнить (то есть утвердить) этот шаг (например,грамм. Менеджер по изменениям, ИТ-оператор,…).

Клиенты могут указать, все ли шаги будут активны для утверждения параллельно или же шаги утверждения должны утверждаться последовательно.

Если процедура утверждения запущена, утверждающие, которые должны предпринять действия, получают уведомление по электронной почте с использованием элемента рабочего процесса. В электронном письме содержится ссылка для доступа к документу и выполнения шага утверждения — после того, как все шаги будут завершены, для всего документа будет установлено значение «Утверждено», «Отклонено» или оно останется в «Для утверждения» (только если все утверждающие выберут «Не относиться к делу»).

Пример процедуры утверждения:

Кроме того, можно установить процедуру утверждения по умолчанию или предварительно заполнить утверждающих соответствующими деловыми партнерами с помощью политик правил … стандарт SAP предоставляет для запроса на изменение (тип транзакции SMCR) здесь две политики правил, первая из которых устанавливает единую предоставил стандартную процедуру утверждения в качестве процедуры утверждения по умолчанию. В этой доставленной процедуре утверждения есть только один этап утверждения. Вторая политика правила заполняет делового партнера, введенного в качестве менеджера изменений, также в утверждающего на этом этапе утверждения.

Но… концепция полномочий, предоставляемая стандартом CRM, ограничена , она просто проверяет наличие специального объекта полномочий (CRM_APPRVL) для утверждения шага утверждения.

Если пользователю назначен этот объект полномочий, то можно утверждать каждый шаг, независимо от того, указан ли деловой партнер пользователя в качестве утверждающего или нет. Эта концепция «открытого» утверждения — это особенность стандарта CRM, но она неосуществима для большинства наших клиентов ChaRM.

Стандарт

CRM не дал улучшений в этой области для будущих выпусков. Вы можете проверить блог Картика Парамасивама, в котором это тоже обсуждается / утверждается.

http://scn.sap.com/community/it-management/alm/solution-manager/blog/2012/04/18/chanage-request-management–frequent-issues-and-solutions

Команда ChaRM осознавала, что это проблема, и внедрила некоторые усовершенствованные функции для процедуры утверждения. После пилотной фазы SP 9 с участием избранных клиентов эти функции теперь выпускаются с грядущим пакетом функций, технически SP10.

Новые функции должны быть вручную активированы в системе с помощью IMG-операции. Но это последний шаг, который вы делаете после выполнения необходимых настроек, что объясняется далее:

Имейте в виду, что в документе IMG есть ошибка. В имени пользователя настраиваемой записи в представлении не должно быть пробела, а не «*» !!!

Новые функции расширенной процедуры утверждения:

1.) Расширенная концепция полномочий с новым объектом полномочий SM_APP_AP

для управления расширенными функциями авторизации процедуры утверждения для определенных типов транзакций (определяемых значениями поля авторизации AIC_PROC):

Изменение назначенной процедуры утверждения (действие 02 Изменение)
Утвердить этап утверждения, на котором ваш деловой партнер назначается утверждающим (действие 37 Принять)
Удаление шага утверждения (действие 75 Удалить)
Добавить шаг утверждения (действие 22 Ввести, Включить, Назначить)
Администрирование (Опытный пользователь: действие 70 Администрирование): выполните все вышеперечисленные действия и подтвердите шаги утверждения другого делового партнера.

Внимание : Во-первых, необходимо указать, что концепция авторизации из CRM будет только улучшена, поэтому она будет ограничиваться еще больше.Это означает, что если логика процедуры утверждения CRM уже запрещает функцию, она не будет разрешена или перезаписана функциями расширенной процедуры утверждения.

Пример: вы можете контролировать, может ли пользователь добавлять и удалять шаг утверждения с помощью нового объекта полномочий, но когда вы сохраняете документ после добавления нового шага утверждения, стандарт CRM может не разрешить удаление шага снова. В данном случае мы этого тоже не допустим.

Как это выглядит:

Если у вашего пользователя нет полномочий для выполнения функции в процедуре утверждения, кнопки (удалить, добавить) неактивны.Если вам не разрешено утверждать шаг утверждения или изменять назначение процедуры утверждения, поля переводятся в режим отображения.

Доставлены стандартные роли ChaRM и новый объект полномочий:

Роль	Стандартные роли SAP	Activity для
Опытный пользователь, администратор	SAP_CM_SMAN_ADMINISTRATOR	70 (администрирование), 37 (утверждение) шаг утверждения, 75 (удаление шага утверждения), 22 (добавление шага утверждения), 02 (изменение назначения процедуры утверждения)
Менеджер по изменениям	SAP_CM_SMAN_CHANGE_MANAGER	37 (утвердить) этап утверждения, 75 (удалить этап утверждения), 22 (добавить этап утверждения), 02 (изменить назначение процедуры утверждения)
Потенциальные утверждающие	SAP_CM_SMAN_DEVELOPER SAP_CM_SMAN_OPERATOR SAP_CM_SMAN_TESTER	37 (доставлено неактивно )

Роль

Стандартные роли SAP

Activity для

Опытный пользователь, администратор

SAP_CM_SMAN_ADMINISTRATOR

70 (администрирование), 37 (утверждение) шаг утверждения, 75 (удаление шага утверждения), 22 (добавление шага утверждения), 02 (изменение назначения процедуры утверждения)

Менеджер по изменениям

SAP_CM_SMAN_CHANGE_MANAGER

37 (утвердить) этап утверждения, 75 (удалить этап утверждения), 22 (добавить этап утверждения), 02 (изменить назначение процедуры утверждения)

Потенциальные утверждающие

SAP_CM_SMAN_DEVELOPER

SAP_CM_SMAN_OPERATOR

SAP_CM_SMAN_TESTER

37 (доставлено неактивно )

Используя эту функцию:

1.) Сохраните авторизацию с вашими ролями или скопируйте стандартные роли, если вы начнете заново.

2.) Активировать расширенные функции процедуры утверждения

2.) Заменить делового партнера

Эта часть уже была доступна в области управления инцидентами, а теперь интегрирована в область управления запросами на изменение.

Бизнес-сценарий заключается в том, что деловой партнер, назначенный этапу утверждения, может быть недоступен, потому что он находится в отпуске, в командировке, заболел и т. Д.

Теперь можно определить замену для этого делового партнера или указать, кого вы заменяете. Диалоговое окно повторно используется из области управления инцидентами, что означает, что определяемая вами замена также определена для области управления инцидентами:

Теперь только деловой партнер, указанный в качестве утверждающего, и все его заместители (и опытный администратор) могут утвердить этап утверждения.

Обратите внимание, что в качестве предварительного условия пользователю необходим объект полномочий «SM_APP_AP» с действием «37» и текущим типом транзакции в его роли).

Ограничение:

В настоящее время SP10 имеет одно ограничение в этой области. Уведомление по электронной почте, которое отправляется для информирования всех утверждающих, когда процедура утверждения активна, не информирует заместителя. Мы надеемся восполнить этот пробел с помощью будущего пакета / выпуска поддержки.

Используя эту функцию:

1.) Ведение полномочий и ролей

2.) Активировать расширенные функции процедуры утверждения

3.) Сохранение организационных единиц в качестве утверждающего

У некоторых клиентов есть не просто заменитель, а специальная организация, то есть круг утверждающих, которые одобряют изменения в ландшафте.Для этих клиентов теперь можно создать организационную единицу в модели организации, а затем назначить этого делового партнера типа организация в качестве утверждающего.

Сначала вы создаете свою организацию в PPOMA_CRM и назначаете своих деловых партнеров, которые принадлежат к группе утверждения.

Затем, после ведения полномочий и активации функций расширенной процедуры утверждения, вы можете назначить организационные единицы в качестве утверждающих.

Ограничение:

В настоящее время SP10 имеет одно ограничение в этой области.Уведомление по электронной почте, которое отправляется для информирования всех утверждающих о том, что процедура утверждения активна, не работает для организационных единиц. Мы надеемся восполнить этот пробел с помощью будущего пакета / выпуска поддержки.

Используя эту функцию:

1.) Ведение полномочий и ролей

2.) Создайте организационную модель с организационной единицей и назначенными деловыми партнерами

3.) Активировать расширенные функции процедуры утверждения

Общие ограничения:

Замещающий и организационная единица в качестве утверждающего не работают вместе.Запрещается заменять организацию лицом типа делового партнера или другой организацией.

Надеюсь, что это поможет, если у вас есть комментарии или ошибки, не стесняйтесь обращаться ко мне.

Вкладка «Безопасность»

Настройки безопасности

Security Settings — это первый раздел на вкладке Security.

Разрешить вход через прокси

Вход через прокси

позволяет администраторам бренда или учетным записям с более высокими привилегиями входить в различные учетные записи пользователей этого бренда через вкладку «Пользователи».Отменив выбор Разрешить вход через прокси , вы сделаете так, чтобы администратор бренда или представитель службы поддержки не могли напрямую входить в учетную запись пользователя.

Внимание: Администраторы бренда могут получить доступ к контенту всего бренда, но отключение разрешения Разрешить прокси-вход в систему не позволит администраторам бренда действовать от имени другого пользователя.

Включить двухфакторную аутентификацию

Когда вы выбираете Включить двухфакторную аутентификацию , пользователи должны предоставить проверочный код после предоставления своего имени пользователя и пароля для входа в систему.Пользователи могут установить предпочтительный метод получения этого кода — например, по электронной почте или через приложение для аутентификации на своем телефоне.

Qtip: Этот параметр отключен для брендов с SSO. Чтобы использовать процесс двухфакторной аутентификации, ваша команда SSO должна его настроить.

При следующем входе в систему пользователи пройдут процесс регистрации, где они установят предпочтительный метод проверки.

Пользователи также получат электронное письмо с резервными кодами, которые служат вариантом восстановления, если они потеряют доступ к своему методу проверки.Если пользователю необходимо сбросить свои резервные коды или изменить настройку двухфакторной аутентификации, он может сделать это в своих пользовательских настройках.

После завершения настройки при последующих входах для этого пользователя будет использоваться процесс двухфакторной аутентификации.

Пользователи могут лично выбирать из ряда приложений для аутентификации, включая Google Authenticator, Duo Mobile и Authy.

Минимальные требования к паролю

Вы можете настроить требования к паролям, созданным в вашем бренде.Если вы оставите поле пустым, это означает, что эта функция в пароле не требуется. В приведенном выше примере показаны требования к паролю по умолчанию.

Внимание: Внесенные здесь изменения коснутся всех пользователей вашего бренда. Если пароль пользователя не соответствует новым требованиям, ему будет предложено изменить пароль при следующей попытке входа в систему.

пользовательских сеансов

Минуты бездействия до автоматического выхода из системы: Определите, как долго кто-то может находиться в своей учетной записи, не перемещаясь по страницам и не внося правки, до выхода из системы.Это может быть полезно для предотвращения доступа к счетам, оставленным открытыми на неактивных экранах, для прохожих.
Qtip: Тайм-аут сеанса по умолчанию составляет 60 минут без активности пользователя.
Максимальное количество одновременных сеансов на пользователя: Определите, сколько людей могут быть активны в одной учетной записи одновременно. Если это число будет превышено, последний пользователь, пытающийся войти в систему, не будет допущен к учетной записи.

Блокировка учетной записи

Когда пользователь неоднократно вводит неправильное имя пользователя или пароль к учетной записи, система блокирует их.Это функция, доступная для всех брендов Qualtrics, которая гарантирует, что посторонние не смогут получить доступ к учетным записям, которые им не принадлежат.

Однако на вкладке «Безопасность» вы можете указать дополнительные сведения о том, как работает эта система блокировки учетных записей.

Выберите количество неудачных попыток входа в систему.
Выберите период времени, в течение которого происходят эти попытки входа в систему.
Выберите, на сколько минут учетная запись будет заблокирована, прежде чем можно будет снова войти в нее.

Qtip: Если у бренда нет вкладки «Безопасность» или настройки блокировки учетной записи не были изменены, по умолчанию учетная запись блокирует пользователя на 60 минут после 10 неудачных попыток входа в систему.

Отключить неактивные учетные записи

Иногда аккаунты в бренде долго сидят без использования. Отслеживать эти учетные записи по отдельности может быть утомительно, и вы можете не обязательно устанавливать дату истечения срока действия учетной записи.

Вы можете отключить учетные записи через определенное количество дней. Обратите внимание, что отключение учетной записи не приведет к ее удалению — вы, как администратор бренда, всегда можете повторно включить учетную запись.

Внимание: Если вы решите отключить неактивные учетные записи, обратите внимание, что Qualtrics будет последовательно оценивать все неактивные учетные записи и автоматически отключать любую учетную запись, которая соответствует выбранному вами условию.

Журналы активности

В разделе «Журналы активности » вы можете просмотреть различные действия, произошедшие внутри бренда.

Для каждой записи вы сможете увидеть тип события, дату, действие, имя пользователя учетной записи, с которой оно произошло, IP-адрес, где это действие имело место, и идентификатор сеанса.

Существует два разных типа событий: Информация и Безопасность :

Информация предназначена для стандартного события, такого как успешный вход пользователя в систему или сброс пароля.
Безопасность предназначена для случая, когда может быть проблемой безопасности , например, неудачный вход в систему или вход в систему в ненормальное время.

Вы можете отфильтровать события по Time Range , Activity Type или введя конкретное имя пользователя, которое вас интересует.

Вид деятельности

Есть несколько типов действий, по которым вы можете фильтровать.

Логины: Просмотр обычных, прокси, SSO и неудачных входов. Чтобы определить, был ли вход прокси-сервером или нет, щелкните пользователя и просмотрите информацию справа. Имя прокси-сервера будет иметь значение True.Для получения дополнительных сведений о входе в систему через прокси щелкните Сведения о прокси-сервере .
Изменение пароля: Каждый раз, когда пользователь меняет свой пароль на странице «Настройки учетной записи».
Сброс пароля: Каждый раз при сбросе пароля. Сюда входят пользователи, выбирающие Забыли пароль? на странице входа в систему, администраторы бренда, отправляющие сброс пароля, или пользователю необходимо изменить свой пароль, потому что срок действия пароля истек, или вы установили новые минимальные требования.
Создание сеанса: Каждый раз, когда учетная запись входит в систему, тем самым создавая новый сеанс. Это отличается от входа в систему, поскольку не учитывает сбои и не позволяет вам проверять наличие прокси. Если вы нажмете на пользователя, он покажет, когда сеанс закончился.
Завершение сеанса: Каждый раз, когда сеанс завершается, либо из-за выхода пользователя из системы, либо из-за того, что администратор вынудил его сделать это. Чтобы увидеть это, щелкните завершение и посмотрите на поле Reason .
Пользователи: Каждый раз при создании или удалении пользователя. Тип события будет Удалено для удаленных пользователей. Щелкните пользователя, чтобы получить дополнительную информацию, например его имя пользователя до того, как он был удален.

Подать заявку на лицензию в соответствии с Законом о каннабисе

Закон о каннабисе и его положения обеспечивают основу для законного доступа к каннабису для взрослых, а также контролируют и регулируют его производство, распространение и продажу.

Согласно этим правилам, лицо должно получить лицензию, выданную Министерством здравоохранения Канады, на осуществление различных видов деятельности с каннабисом.

Процесс подачи заявки на большинство классов лицензий, включая информацию, требуемую в заявке, изложен в Руководстве по заявке на лицензирование каннабиса. Этот документ дает руководство для тех, кто желает подать заявку на эти классы и подклассы лицензий:

Выращивание (включая микро- и стандартное выращивание или питомник)
Обработка (включая микро или стандартную обработку)
Продажа для медицинских целей

В руководстве также содержится информация об этих типах лицензий и требованиях для каждого из них.

Информация на этой странице относится только к приложениям для этих классов лицензий.

Пожалуйста, обратитесь к следующим страницам для получения информации о подаче заявки на:

Примечание. Вопросы по заявке на лицензию на лекарство от каннабиса можно направлять по адресу: [email protected]

На этой странице

Подача заявки на лицензию в соответствии с Законом о каннабисе и его положениями

Есть определенные действия, которые вы должны предпринять при подаче заявления в Health Canada:

1.Ознакомьтесь с соответствующими федеральными и провинциальными, территориальными, муниципальными законами и законами коренных народов

Мы рекомендуем вам ознакомиться с областями знаний, указанными в разделе 5.1 Руководства. Это поможет вам соответствовать требованиям

Закон о каннабисе и его положения
другие федеральные, провинциальные или территориальные законы и постановления, муниципальные подзаконные акты и / или законы правительства коренных народов

2.Определитесь с типом лицензии для подачи заявки на

Узнайте о классах и подклассах лицензий, чтобы определить, к какому классу подпадает интересующая вас деятельность.

3. Развивайте свой сайт (только для определенных типов лицензий)

Начиная с 8 мая 2019 года, Министерство здравоохранения Канады требует, чтобы новые заявители на выращивание , обработку продаж или для медицинских целей, лицензий имели полностью построенный участок, отвечающий всем требованиям Положения о каннабисе на момент подачи заявки, а также удовлетворяет другим критериям приложения.

При разработке сайта кандидатам следует ознакомиться с соответствующими федеральными, провинциальными, муниципальными правилами и правилами правительства коренных народов, как указано выше. Кроме того, Министерство здравоохранения Канады предоставляет заявителям следующие рекомендации и информацию:

Примечание. В настоящее время не все руководства доступны в Интернете. Электронные версии руководств можно получить, обратившись по адресу [email protected].

4. Создайте учетную запись в CTLS

Министерство здравоохранения Канады создало Систему отслеживания и лицензирования каннабиса в качестве основного способа подачи заявок на лицензирование.Руководство по началу работы с CTLS предоставляет информацию о шагах, которые необходимо предпринять для создания учетной записи.

Мы рекомендуем потенциальным кандидатам прочитать как Руководство по заявке на лицензирование каннабиса, так и Руководство по началу работы CTLS на всем протяжении от до создания учетной записи.

5. Попросите связанных лиц создать учетные записи в CTLS

Учетные записи пользователей необходимы для ряда лиц, связанных с приложением. Эти люди должны создать свои собственные индивидуальные учетные записи в CTLS, прежде чем заявка может быть подана в Health Canada.

В зависимости от типа запрашиваемой лицензии, некоторые из этих лиц также должны будут подать заявление в Министерство здравоохранения Канады для получения допуска. Дополнительную информацию см. В Руководстве по заявке на лицензирование каннабиса.

Примечание. Согласно шагу 9, приведенному ниже, проверки безопасности будут обработаны только после успешной проверки поданного заявления.

6. Создайте корпоративный профиль для организаций

Кандидатам, являющимся товариществами, кооперативами и корпорациями (в основном, любому кандидату, не являющемуся физическим лицом / индивидуальным предпринимателем), также необходимо создать корпоративный профиль в CTLS.

7. Создайте приложение

В руководство включены требования к приложениям для каждого класса лицензии. Министерство здравоохранения Канады строго и тщательно проверяет все заявки на соответствие требованиям, изложенным в этом руководстве, и требованиям, изложенным в Правилах. Лицензии выдаются только после выполнения всех применимых требований.

Подать заявку на лицензию онлайн

Соискатели и держатели лицензий несут ответственность за соблюдение Закона о каннабисе и его положений, а также других применимых федеральных, провинциальных и территориальных законов, подзаконных актов муниципалитетов и законодательства коренных народов.

8. Подать заявку

Заявки могут быть поданы только после того, как вы включили все требования в заявку в CTLS. После подачи заявки проходят первоначальную проверку на полноту и ясность.

Для подачи заявки на лицензию на выращивание, переработку или продажу в медицинских целях, прежде чем заявка может быть рассмотрена, необходимо предоставить в Министерство здравоохранения Канады документ, подтверждающий его местонахождение.

9. Поддержите рассмотрение заявки

После того, как ваше заявление успешно пройдет первоначальную проверку, Health Canada проведет тщательный анализ вашего заявления, а также тщательные проверки безопасности всех людей, которым требуется допуск.Министерство здравоохранения Канады может связаться с вами для получения дополнительной информации в некоторых областях вашего заявления.

Учитывая большое количество заявок на лицензии на каннабис и тщательную проверку заявок, следует ожидать, что для начала активной проверки вашей заявки после ее принятия потребуется некоторое время. Ключевыми факторами времени обработки приложения являются качество приложения и наличие в нем достаточной информации и свидетельств, демонстрирующих, насколько оно соответствует мерам безопасности, надлежащей производственной практике и требованиям к ведению документации.Вы можете проверить статус своей заявки в своей учетной записи CTLS в любое время.

Управление лицензией

Правила каннабиса устанавливают требования, которым владелец лицензии должен следовать для управления своей лицензией, например, при ее продлении или изменении. Существуют также требования к уведомлению и отчетности, которым владелец лицензии должен следовать, чтобы соответствовать требованиям и сохранять свою лицензию. Владельцы лицензий на выращивание, переработку и продажу в медицинских целях должны обратиться к веб-страницам «Управление лицензией на каннабис» для получения информации о требованиях и процессах для:

продление лицензии
поправки к лицензии
изменений, требующих утверждения Министерства здравоохранения Канады
изменений, требующих уведомления в Министерство здравоохранения Канады
Заявки на получение разрешений на импорт и экспорт и требования к уведомлению
требования к отчетности и раскрытию информации
отказы, приостановки и аннулирование лицензий и разрешений

Для получения дополнительной информации

Cal State Применить | CSU

Найдите свое будущее в Калифорнийском государственном университете.

Университетский университетский университет (CSU) с 23 университетскими городками и тысячами вариантов получения степени является идеальным местом для начала вашего пути. Изучите свои варианты ниже и начните свое приложение сегодня.

Калифорнийский государственный университет стремится помочь учащимся старших классов и местных колледжей преодолеть проблемы с поступлением в колледжи, вызванные COVID-19. CSU предпринял шаги для обеспечения того, чтобы эти сбои не повлияли на студентов, и чтобы они могли получить образование в CSU в соответствии с графиком. Чтобы узнать больше о временных изменениях, которые CSU внес в систему приема на бакалавриат, перейдите по ссылке ниже.

Руководство по приему: Входящие переводы
Первокурсник

Университет ввел требование вакцинации от COVID-19 для всех студентов и сотрудников.
Подробнее о политике вакцинации CSU COVID-19

См. Даты и крайние сроки подачи заявок

15 января 2021 г. 7:00 утра. PT
Сайт приложения доступен.
Спасибо за терпеливость.

Выберите срок подачи заявления на участие в программе Зима 2022, Весна 2022, Лето 2022, Осень 2022, Заявка

Выберите тип ученика, которого вы хотите узнать больше о том, как подать заявление в CSU:

Выбор кампуса

Сравните все 23 школы по размеру, местоположению, видам деятельности и по ее критериям, чтобы найти кампус, который идеально вам подходит.

Изучите кампусы

Выбор степени

CSU предлагает более 4100 программ бакалавриата и магистратуры в аудиториях и онлайн-обучении.

Изучить степени

Попасть в CSU

Хотите узнать о требованиях к поступающим, а также о тестах, оценках и результатах тестов, которые вам нужно будет принять?

Ознакомиться с приемом

Плата за колледж

Узнайте, насколько доступным может быть CSU и как подать заявку на получение различной финансовой помощи, включая гранты и ссуды.

Смотрите ваши варианты

Оценка промоторов и сайтов связывания рибосом для биотехнологических применений у одноклеточных цианобактерий Synechocystis sp.PCC 6803

Выбор и клонирование промоторов

Для этого исследования мы решили охарактеризовать промоторы P , nrsB , P , nrsD , P , nrsS , P coaT и P ziaA , все из которых управляют экспрессия насосов оттока металлического никеля, кобальта и цинка в одном и том же кластере генов и индуцируемого Cu ²⁺ промотора пластоцианина P petE , который часто использовался для экспрессии в Synechocystis ²⁸.Для сравнения мы также включили выбранный набор других нативных промоторов из Synechocystis : сильный промотор, управляющий экспрессией субъединицы D1 Фотосистемы II; P psbA2 , в трех версиях, различающихся длиной последовательности (P psbA2 S, P psbA2 M и P psbA2 L, подробности последовательности см. На дополнительном рисунке 1), промотор Ia субъединицы фотосистемы I P psaA ²⁹, промотор большой субъединицы RubisCO P rbcL 1A ⁴ и промотор РНКазы P субъединицы B P rnpB .Все промоторы были амплифицированы с помощью ПЦР из геномной ДНК Synechocystis и клонированы в самореплицирующийся вектор pPMQAK1 ⁴ перед сайтом сильного связывания рибосомы RBS * ²⁸, за которым следует ген, кодирующий E nhanced y желтый f люоресцентный p rotein (EYFP) ³⁰ и терминатор BBa_0015 ³¹. Мы использовали калькулятор RBS (https://salislab.net/software/forward) ³², чтобы предсказать, приведет ли присутствие нативного RBS в последовательностях промоторов к преждевременному началу трансляции вместо синтетического RBS, который мы добавили непосредственно перед EYFP.Для промоторных последовательностей, где предполагалось, что природный RBS все еще будет функционировать, 9 пар оснований были усечены с 3′-конца этих последовательностей. Для P rnpB , природного промотора гена РНК, который не имеет RBS, мы использовали всю последовательность промотора до начала гена, и был добавлен RBS. Полную последовательность всех промоторов, использованных в этом исследовании, можно найти в дополнительной таблице 1.

Определение уровней флуоресцентного репортера из промоторных конструкций

Промоторные конструкции были перенесены в Synechocystis путем конъюгации, и был включен пустой векторный контроль.Концентрации ионов металлов, используемых для индукции промоторов, были выбраны на основе баланса между достаточно высокой концентрацией, чтобы получить высокую индукцию, и достаточно низкой, чтобы не подвергать клетки стрессу. Для Synechocystis ранее сообщалось, что концентрация половинного ингибирования роста (IC ₅₀) Ni ²⁺ составляет 27 мкМ, для Co ²⁺ — 8 мкМ, для Zn ²⁺ — от 8 до 16 мкМ. , и 2 мкМ для Cu ²⁺ ²⁷. Наше первоначальное обозначение концентрации стандартного металлического индуктора составляло 5 мкМ для Ni ²⁺ и 4 мкМ для Zn ²⁺ в соответствии с рекомендациями Blasi et al .²⁷. Используемая концентрация Co ²⁺ составляла 6 мкМ и 0,5 мкМ для Cu ²⁺, как в Guerrero et al . ¹³. Среда BG11, используемая для культивирования Synechocystis , содержит следовые количества некоторых ионов металлов, используемых для индукции экспрессии ³³. В BG11 не добавлен Ni ²⁺, но он содержит 0,17 мкМ Co ²⁺, 0,77 мкМ Zn ²⁺ и 0,32 мкМ Cu ²⁺, которые потенциально могут вызывать экспрессию некоторых из промоутеры.Однако цель нашего исследования состояла в том, чтобы изучить, как эти промоторы могут быть использованы в биотехнологических приложениях, где отсутствие определенных металлов может повлиять на функцию белков, ответственных за жизненно важные процессы в клетке, и строгие требования к сохранению среды для роста. без некоторых металлов было бы непрактично и, вероятно, экономически нецелесообразно. Таким образом, все эксперименты проводились с использованием полного BG11, включая следы металлов, за исключением определенных контрольных экспериментов, как указано ниже.

Клетки Synechocystis , несущие соответствующие конструкции промоторов, использовали для инокуляции свежих культур, которые выращивали в течение двух дней перед индукцией экспрессии путем добавления различных ионов металлов. Клетки культивировали еще два дня, а затем определяли флуоресценцию экспрессированного EYFP (рис. 1а).

Рисунок 1

Промоутерская деятельность.

( a ) Активность промоторов в Synechocystis , измеренная с помощью флуоресценции EYFP.( b ) Влияние индукции металлов на флуоресценцию контрольных штаммов. Две шкалы по оси Y используются для лучшей визуализации образцов с низким уровнем экспрессии. Активность промотора измеряли как флуоресценцию EYFP на Abs ₇₅₀ через два дня после индукции добавлением ионов металлов. Флуоресценцию неиндуцированного контрольного штамма с пустым вектором вычитали из каждого образца. Концентрации ионов металлов, использованные для индукции, составляли 5 мкМ Ni ²⁺, 6 мкМ Co ²⁺, 4 мкМ Zn ²⁺ и 0.5 мкМ Cu ²⁺. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 4).

Промотор PnrsB, индуцированный Ni ²⁺ и Co ²⁺, показал низкую утечку и высокую скорость индукции, от половины уровней эталонного промотора P rnpB до 39-кратного увеличения уровней экспрессии. . Два других промотора из системы толерантности к никелю, P nrsD и P nrsS , индуцировались четырнадцать и семь раз, соответственно, но имели более низкую максимальную экспрессию, чем P nrsB .Co ²⁺-индуцированный промотор P coaT показал низкую экспрессию и низкую индукцию его металлами-индукторами Co ²⁺ и Zn ²⁺, в то время как Zn ²⁺-зависимый промотор P ziaA имел очень слабая активность как в присутствии, так и в отсутствие добавленного Zn ²⁺. Промотор petE не показал изменений в экспрессии при добавлении Cu ²⁺, вероятно, из-за того, что он уже полностью индуцировался 0,32 мкМ Cu ²⁺, который присутствует в BG11.

Для сильного промотора фотосистемы II P psbA2 длина нативной последовательности, включенной в промотор, имела большое влияние на результирующие уровни экспрессии, причем короткая версия имела более чем в три раза более высокую экспрессию, чем длинная. Различие между промоторами состоит в том, что у P psbA2 S отсутствует начало антисмысловой РНК, которая играет роль в стабилизации мРНК psbA2 ³⁴. Однако из-за стабилизирующего эффекта антисмысловой РНК можно было бы ожидать более высокой экспрессии при сохранении полной последовательности, и для этого также потребовалась бы промоторная последовательность в гене EYFP, чтобы способствовать транскрипции антисмысловой РНК, которая, насколько нам известно, существует. нет.Другое исследование идентифицировало сайты связывания репрессора в P psbA2 , делеция которых приводила к повышенной экспрессии промотора ³⁵. Все те сайты связывания, о которых сообщалось в этом исследовании, все еще присутствуют в трех версиях P psbA2 , используемых в этом исследовании, но наши результаты предполагают возможность дополнительных регуляторных сайтов еще дальше.

Хотя P psbA2 является одним из самых сильных нативных промоторов, экспрессирует один из наиболее распространенных генных транскриптов в клетке ³⁶ и обычно используется для гетерологичного химического производства ^37,38,39, он все еще остается слабее синтетического промотора P trc .Это важно учитывать при выборе промотора, поскольку ограничением для производства обычно является доступность ферментов, что было замечено для нескольких продуктов, включая молочную кислоту ^40,41, этанол ⁴², β-фелландрен ⁴³ и этилен. ⁴⁴. Путем нормализации экспрессии P psbA2 , наблюдаемой здесь, до P rnpB и сравнения с другим исследованием, в котором были измерены P trc и P rnpB ⁶, предполагаемые различия в экспрессии равны 1.В 8, 4,2 и 6,1 раза слабее для P psbA2S , P psbA2M и P psbA2L соответственно по сравнению с P trc 1O.

Любопытно, что хотя промотор фотосистемы I P psaA широко использовался для трансгенной экспрессии в Synechocystis , мы смогли обнаружить только минимальную экспрессию этого промотора в нашей конструкции. Мы использовали короткую версию последовательности A4 P psaA от Muramatsu и Hihara ²⁹. Возможная причина отсутствия экспрессии заключается в том, что комбинация этого промотора с использованными последовательностями EYFP и RBS создала неблагоприятный 5’UTR, препятствуя эффективной экспрессии ⁴⁵.

Влияние ионов металлов на сигнал флуоресценции в контрольных штаммах

В качестве контрольного эксперимента мы хотели изучить, влияет ли добавление металлов на накопление флуоресцентного белка, даже если он экспрессируется с нативных конститутивных промоторов. Для этих экспериментов мы выбрали P psbA2 L и P rnpB в качестве эталонных промоторов. P psbA2 L был выбран из-за его силы, аналогичной индуцированным уровням P nrsB и P rnpB , поскольку он считается конститутивным в стандартных условиях культивирования ⁴⁶.Добавление металлов к контрольным штаммам увеличивало флуоресценцию некоторых комбинаций металлов до двукратного уровня по сравнению с культурами, индуцированными неметаллами, но намного меньше, чем влияние на флуоресценцию конструкции P nrsB , индуцированное Ni ^{2. +} (рис. 1б). Насколько нам известно, ни P psbA2 , ни P rnpB не являются непосредственно индуцибельными металлами, и даже пустой векторный штамм, не содержащий гена EYFP, немного увеличил флуоресценцию, что указывает на неспецифический эффект.

Известно, что флуоресцентный сигнал будет увеличиваться, если клетки растут медленнее из-за более медленного разведения белков EYFP, что является основным механизмом удаления EYFP ⁴⁷. Этот эффект можно несколько уменьшить, добавив к EYFP метку деградации белка, направленную на непрерывную деградацию ⁴. Однако этот вариант не рассматривался в данной статье, поскольку нашей целью было прежде всего изучить полезность исследуемых промоторов для экспрессии белков, а не динамику экспрессии.Вместо этого из-за этого неспецифического увеличения флуоресценции мы решили, что для всех дальнейших сравнений мы будем обрабатывать контрольные промоторы и индуцированные металлами промоторы с одинаковыми условиями индукции, чтобы не переоценивать специфический эффект индукции.

Экспрессия при различных концентрациях индуктора

Чтобы проверить диапазон индукции P , nrsB , P coaT и P petE , и увидеть, насколько каждый индуктор вносит вклад в активность промотора, клетки подвергали воздействию диапазон концентраций их ионов металлов-индукторов.В этом эксперименте использованная среда BG11 была модифицирована, чтобы не включать индуцирующий ион (ы) металла. Начиная с BG11, не содержащего Co ²⁺, наблюдалось увеличение флуоресценции в культурах с конструкцией EYFP, управляемой P nrsB , с возрастающими концентрациями Ni ²⁺, которые выходили на плато при 5 мкМ (фиг. 2a). Добавление обоих индукторов, Ni ²⁺ и Co ²⁺, дало ответ, аналогичный тому, когда использовали только Ni ²⁺, а индукция только Co ²⁺ дала 3.Экспрессия в 5 раз ниже, чем при 5 мкМ Ni ²⁺. Как для P coaT , так и для P petE , использование Co ²⁺ или Cu ²⁺ выше начального уровня индукции не привело к более высокой экспрессии, но удаление металлов-индукторов из BG11 снизило экспрессию в половина, по сравнению с полной БГ11.

Рисунок 2

Влияние индукции ионов металлов на активность промотора и рост клеток.

( a ) Активность промотора измеряли как флуоресценцию EYFP на Abs ₇₅₀ через два дня после индукции.Флуоресценцию пустого векторного контрольного штамма вычитали из каждого образца. P rnpB и пустой векторный штамм выращивали в BG11. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 4). ( b ) Изображение флуоресцентной микроскопии клеток, экспрессирующих EYFP, управляемых P nrsB , при различных значениях индукции Ni ²⁺, P psbA2 L, P rnpB или пустой вектор. Нижние панели: автофлуоресценция хлорофилла, средние панели: флуоресценция EYFP, верхняя панель: наложение сигналов EYFP и хлорофилла.( c ) Рост дикого типа Synechocystis с различным количеством Ni ²⁺. Клетки выращивали при 12 мкмоль фотонов m ^-2 с ^-1 и Ni ²⁺ добавляли через 48 часов. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 3).

Чтобы определить, была ли более низкая экспрессия P nrsB при пониженных индукционных концентрациях Ni ²⁺ обусловлена более низким уровнем экспрессии в каждой клетке в культуре или бинарным снижением, когда культура становится смесью включенных и выключенных клеток , использовалась лазерная сканирующая конфокальная микроскопия.Клетки с промотором P nrsB при индукционных концентрациях 0 мкМ, 0,5 мкМ, 1,25 мкМ и 5 мкМ показали четкое и непрерывное увеличение флуоресценции EYFP, распределенное по всем клеткам (рис. 2b). Это указывает на то, что при более низких концентрациях индуктора меньше транскрипции происходит на уровне клеток, а не только на уровне популяции.

Как описано выше, мы основали наш первоначальный выбор концентрации индуктора на литературных данных. Чтобы увидеть, при какой концентрации никель оказывает пагубное влияние на рост в наших культурах, клетки дикого типа Synechocystis выращивали в течение 48 часов, а затем подвергали воздействию различных количеств Ni ²⁺.Уже при 5 мкМ наблюдалось значительное снижение роста, тогда как при 2,5 мкМ влияние на рост было менее сильным (рис. 2c). Из-за относительно высокой индукции P nrsB (рис. 2a) и низкой токсичности Ni ²⁺ при 2,5 мкМ, мы решили использовать эту концентрацию в качестве стандартной для следующих экспериментов.

Измерение активности промотора с течением времени

В отличие от большинства индуцибельных систем промоторов, использование индуцируемых металлами промоторов имеет дополнительную сложность, заключающуюся в том, что молекула индуктора активно откачивается из клеток.Следовательно, концентрация ионов металлов внутри клеток может измениться по мере того, как будет увеличиваться количество откачивающих насосов, даже если концентрация ионов металлов в среде остается постоянной. Чтобы определить, как индукция P nrsB изменяется с течением времени, флуоресценцию измеряли в течение дня и в течение недели. Когда ответ P nrsB на Ni ²⁺ был измерен в течение восьми часов, индукция привела к обнаруживаемому увеличению экспрессии уже через 2 часа (рис.3а). Чтобы увидеть, как экспрессия изменялась в течение более длительного периода времени, накопление EYFP в течение восьми дней роста было проанализировано у штаммов, растущих без индукции, с индукцией на второй день и с Ni ²⁺, постоянно присутствующим в среде (рис. 3b). ). В штамме P nrsB наибольшая флуоресценция наблюдалась при достижении ранней стационарной фазы (~ OD ₇₅₀ 1,3, «День 1» на рис. 3b), после чего флуоресценция быстро снижалась, чего не наблюдалось в штамм P psbA2 .Этот пик флуоресценции в штамме P nrsB , возможно, может быть вызван пониженной концентрацией переносчиков Ni ²⁺ в каждой клетке из-за деления клеток во время быстрого роста, происходящего за несколько дней до пика, увеличивая внутриклеточный Ni ^{2 +} концентрация. Также было замечено, что непрерывный рост с никелем давал более высокую максимальную индукцию, чем при индуцировании через 2 дня.

Рис. 3

Сигнал EYFP, управляемый промотором, изменяется во времени.

Активность промотора, измеренная как флуоресценция EYFP на Abs ₇₅₀. ( a ) Все штаммы индуцировали 2,5 мкМ в 0 часов и измеряли каждый второй час. ( b ) Флуоресценцию штаммов с индукцией и без нее измеряли в течение восьми дней. Штаммы P nrsB и P psbA2 L либо выращивали в BG11 (-Ni) с добавлением 2,5 мкМ Ni ²⁺ в день 0 (+ Ni), либо непрерывно выращивали с 2,5 мкМ Ni ²⁺ (++ Ni). P rnpB и пустой векторный штамм выращивали в BG11 без Ni ²⁺.Флуоресценцию пустого векторного контрольного штамма вычитали из каждого образца на каждый день или час. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 4).

Одним из способов предотвратить экспорт индуктора может быть интеграция генов, которые будут экспрессироваться в самом опероне nrsBACD , таким образом, чтобы они экспрессировались нативным P nrsB , в то же время подавляя экспорт никеля. система. Нокаутирующий штамм nrsBACD будет иметь пониженную устойчивость к Ni ²⁺ ¹⁴, но также может допускать индукцию при более низких концентрациях металла.Однако этот вариант не рассматривался в рамках данной статьи.

Производство этанола с P

nrsB

Чтобы оценить потенциальную полезность и способность исследованных промоторов для реальных приложений биотехнологии, а также для измерения общего выхода экспрессии промоторов за несколько дней, мы создали новую конструкцию с P nrsB , управляющий экспрессией генов продукции этанола ⁴⁸. Паттерны экспрессии репортерных молекул и продуктов метаболизма могут различаться, поэтому необходимо измерять активность P nrsB с использованием репортерной системы на основе продукта ⁴⁹.Поскольку этанол легко диффундирует через клеточную мембрану и накапливается в среде, мы можем использовать накопление этанола в качестве репортера, чтобы сравнить влияние различных промоторов на экспрессию. Пируватдекарбоксилаза ( pdc ) из Zymomonas mobilis и нативная алкогольдегидрогеназа Synechocystis ( slr1192 ) ⁴² были клонированы в новом P nrsB -driven. Полученный штамм выращивали с разными концентрациями Ni ²⁺, и измеряли накопление этанола и рост.В течение 8 дней максимальное накопление этанола в среде достигло 65 мг / л (рис. 4а).

Рис. 4

Производство этанола и рост при изменении количества индукции Ni ²⁺.

Штамм с P nrsB , управляемый экспрессией pdc и slr1192 , и пустой векторный штамм индуцировали с диапазоном концентраций Ni ²⁺, от ( a ) 0–5 мкМ Ni ^{2 +} или ( b ) 0–1 мкМ.Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 4).

Культуры, выращенные с 1,25 мкМ Ni ²⁺, имели самую высокую продукцию этанола, что было несколько удивительно, поскольку данные EYFP предполагали, что более высокая индукция, чем это, может еще больше увеличивать экспрессию, а в предыдущем исследовании было показано, что этанол продукция может быть увеличена в несколько раз после дупликации генов slr1192 и pdc, , эффективно увеличивая уровни экспрессии ферментов ⁴².Однако при добавлении Ni ²⁺ у штамма, продуцирующего этанол, можно было наблюдать явное снижение роста, эффект не наблюдался в контроле с пустым вектором. При измерении этанола при более низких уровнях индукции, от 0 до 1 мкМ Ni ²⁺, производство увеличивалось с увеличением количества Ni ²⁺, в то время как скорость роста снижалась (рис. 4b). Возможно, что при более высоких концентрациях индуктора комбинированные стрессы воздействия Ni ²⁺ и продукции этанола противодействуют любому увеличению образования продукта, которое может быть результатом повышенных уровней экспрессии белка на клетку.При более низких уровнях индукции эффекты Ni ²⁺ не столь сильны, что в результате дает более высокий выход.

Попытки создать производящий этанол штамм Synechocystis , экспрессия которого вызывается P psbA2 , чтобы сравнить его с производством этанола, управляемым P nrsB , не увенчались успехом. При тестировании на E. coli конструкция, управляемая P psbA2 , приводила к продукции этанола, но в Synechocystis, способность продуцировать этанол этой конструкцией была быстро потеряна (данные не показаны).Нам не удалось получить стабильный штамм-продуцент этанола ни для одного из трех вариантов P psbA2 в соответствии с предыдущим исследованием ⁵⁰, в то время как штамм P nrsB потерял свою продукцию после слишком длительного воздействия Ni ^2+.. Этот эффект, вероятно, может быть объяснен генетической нестабильностью конструкции для производства этанола: в экспериментах, где уровни экспрессии были выше, большая часть клеток в культуре теряла способность генерировать этанол из-за селективного давления на клетки.Ранее сообщалось об этом как о проблеме для непрерывного производства этанола ⁵¹.

Генетическая нестабильность производства этанола подчеркивает важность индуцибельных промоторов для генетически стабильных производственных штаммов. Для сложных продуктов многоступенчатого пути P nrsB может служить в качестве привратника для предотвращения генетической нестабильности, контролируя экспрессию первых ферментов в пути, в то время как сильный конститутивный промотор экспрессирует остальные, тем самым завершая полный путь только при Ni ^{2 +} добавлен.

Влияние света на активность P

nrsB

В предыдущем исследовании, в котором мы использовали P nrsB для производства высокоценного сложного маноилоксида, мы наблюдали снижение производства при ярком освещении, что, как мы предполагали, могло быть из-за пониженной функции P nrsB при более высоком освещении ¹². Чтобы исследовать этот эффект, мы провели эксперименты по определению влияния интенсивности света на экспрессию EYFP, а также выработку этанола.Для экспрессии EYFP, вызванной P nrsB , увеличение света с 20 мкЭ до 50 мкЕ действительно уменьшало индуцированную флуоресценцию более чем наполовину с аналогичным снижением при 100 мкЕ (фиг. 5a). Последовательности короткой и средней длины P psbA2 увеличивали экспрессию EYFP по мере увеличения света, что согласуется с литературными данными ⁵². Для более длинной версии промотора P psbA2 экспрессия не увеличивалась с увеличением интенсивности света по неизвестным пока причинам. Когда P nrsB управлял экспрессией генов, продуцирующих этанол, индуцированной 2.5 мкМ Ni ²⁺, культуры, растущие при 50 и 100 мкЕ, накапливали больше этанола через восемь дней, чем культуры, выращенные при 20 мкЕ, даже если они были нормализованы на биомассу (рис. 5b). Это несоответствие с данными флуоресценции может быть связано с повышенной доступностью субстрата для производства этанола в условиях более высокой освещенности, что приводит к образованию большего количества продукта, даже если уровни экспрессии фермента ниже, чем при более низком освещении.

Рисунок 5

Влияние интенсивности света на активность P nrsB .

( a ) Активность промотора, измеренная как флуоресценция EYFP на Abs ₇₅₀. Клетки выращивали при различной интенсивности света, и флуоресценцию измеряли через два дня после индукции 2,5 мкМ Ni ²⁺. Флуоресценцию пустого векторного контрольного штамма при 5 мкЕ вычитали из каждого образца. ( b) Штамм с P nrsB , управляемый экспрессией pdc и slr1192 , и штамм с пустым вектором выращивали при различной интенсивности света, и измеряли этанол и рост.μE = мкмоль фотонов м ⁻² с ⁻¹. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 4).

Активность промотора в

E. coli

Для целей клонирования может быть полезно отключить промотор в клонирующем хозяине, тем самым предотвращая давление отбора для мутации вредных генов. Поэтому мы исследовали промоторы Synechocsytis , протестированные в этой статье, на активность в E. coli . Промоторы J23101, J23110 и J23119 из реестра стандартных биологических частей ³¹ использовали в качестве эталонов силы экспрессии.Ни один из промоторов Synechocystis не обладал какой-либо заметной активностью, кроме P psbA2 (фиг. 6). Транскрипционный аппарат Synechocystis имеет несколько отличий от такового в E. coli , например. расщепленная субъединица β´ в РНК-полимеразе и другой состав сигма-фактора ⁵³, что объясняет большие различия в паттернах экспрессии между двумя штаммами. Из штаммов P psbA2 длинная версия имела самую сильную экспрессию в E.coli и самая низкая длина средней, треть длинного. Напротив, форма экспрессии P psbA2 в Synechocystis была самой сильной с короткой версией, тогда как длинная версия имела самую слабую экспрессию (Рис. 1a).

Рисунок 6

Активность промотора в E. coli .

Активность промотора, измеренная как флуоресценция на Abs ₅₉₅. Флуоресценцию пустого векторного контрольного штамма вычитали из каждого образца. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 6).

Характеристика сайтов связывания рибосом

Помимо промоторов, выбор сайта связывания рибосом может иметь большое влияние на образование продукта в исследованиях метаболической инженерии ^44,49. Кроме того, наличие библиотеки RBS различной силы может быть полезно для конструирования оперонов с переменной силой экспрессии каждого гена. Поэтому мы выбрали 11 последовательностей RBS для характеристики, восемь из реестра BioBrick стандартных биологических частей ³¹, два нативных RBS перед генами psbA2 и rbcL и синтетический RBS * ²⁸, и сравнили их экспрессия в Synechocystis (подробности последовательности см. в дополнительной таблице 2).Поскольку активность RBS может сильно варьироваться в зависимости от контекста последовательности ⁴⁵, каждый RBS был измерен с использованием двух конструкций, разработанных так, чтобы иметь высокие различия в последовательностях в последовательностях, расположенных выше и ниже RBS, одна из которых экспрессирует EYFP, управляемый P petE, и другой mTagBFP, управляемый P psbA2S ⁵⁴. Восемь RBS из реестра BioBrick имели большой разброс по силе экспрессии и показали схожую относительную активность для обоих флуоресцентных маркеров, что указывает на то, что генетический контекст не влиял на экспрессию в значительной степени для двух последовательностей, используемых для тестирования RBS в этом исследовании ( Инжир.7а), хотя следует отметить, что этот паттерн может не соблюдаться для других последовательностей. Исключениями были BBa_B0035 и RBS *, которые оба изменили относительную силу, в зависимости от того, измерялись ли RBS в конструкциях EYFP или конструкциях mTagBFP. И BBa_B0029, и BBa_B0031 имели слабую экспрессию, хотя сообщалось, что они имеют уровни, сопоставимые с BBa_B0030 в E. coli ³¹.

Рисунок 7

Сравнительная сила сайтов связывания рибосом.

( a ) Активность RBS в Synechocystis, измерена с использованием EYFP (желтые столбцы) и mTagBFP (синие столбцы). Восемь RBS из библиотеки BioBrick отсортированы слева направо с увеличением силы на основе значений из литературы ³¹. Все конструкции EYFP экспрессировались с помощью P petE и конструкции mTagBFP с помощью P psbA2 S, за исключением штамма «P rnpB », который экспрессировал EYFP и mTagBFP с использованием P rnpB и RBS *.( b ) Активность RBS в E. coli с использованием флуоресценции mTagBFP. Активность RBS измеряли по флуоресценции на Abs ₇₅₀ для Synechocystis или на Abs ₅₉₅ для E. coli , и флуоресценцию контрольного штамма с пустым вектором вычитали из каждого образца. Планки погрешностей представляют стандартное отклонение ( n = 4 для Synechocystis, n = 6 для E. coli ).

Все конструкции, экспрессирующие mTagBFP RBS, также были протестированы на E.coli , чтобы увидеть, имеют ли RBS сопоставимые относительные силы у обоих организмов. Результаты показали, что относительные силы RBS друг к другу были подобны при экспрессии в E. coli , как и в Synechocystis (рис. 7b), что согласуется с тем фактом, что рибосомы Synechocystis и E. coli имеют такую же основную последовательность анти-Шайна-Дальгарно (5′-CCUCC-3 ‘) ⁵⁵. Это резко контрастирует с различиями в функции промоторов, где девять из десяти промоторов Synechocystis , протестированных в этом исследовании, не работали в E.coli . Это экспериментально подтвержденное исследование RBS может оказаться полезным для уравновешивания экспрессии генов в оперонах, особенно потому, что предсказанная сила RBS может плохо коррелировать с фактической силой ⁵⁶.

Выводы

В этом отчете мы исследовали активность набора нативных промоторов и библиотеки RBS в Synechocystis и предоставили систематические сравнительные данные об их соответствующих уровнях вывода и возможности настройки. Из протестированных промоторов мы обнаружили, что индуцируемый никелем промотор nrsB является наиболее универсальным с сильной, хорошо регулируемой экспрессией, которую можно точно настроить, варьируя концентрацию индуктора.Мы также продемонстрировали, что эти характеристики могут быть использованы для экспрессии пути продукции, используя P nrsB для индуцибельного образования этанола. Недостатки использования P nrsB включают снижение экспрессии при более высоком освещении, отток индуктора, который может приводить к изменчивой внутриклеточной концентрации, и токсичность Ni ²⁺ при более высоких концентрациях. Однако, несмотря на эти недостатки, мы считаем, что это жизнеспособный выбор для многих приложений, требующих индуцируемой экспрессии.

Важно отметить, что активность промотора и RBS может варьироваться в зависимости от генетического контекста ⁴⁵, и, таким образом, в зависимости от конкретных экспрессируемых генов сила экспрессии может быть разной. Тем не менее, характеристика, выполненная в этом исследовании, предоставляет полезную информацию об относительной силе промоторов и RBS и улучшает наше понимание модели индукции промоторов, которые мы исследовали здесь.